LGR5 - LGR5

LGR5
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыLGR5, FEX, GPR49, GPR67, GRP49, HG38, богатый лейцином повтор, содержащий рецептор 5, связанный с G-белком, повтор, богатый лейцином, содержащий рецептор 5, связанный с G-белком
Внешние идентификаторыOMIM: 606667 MGI: 1341817 ГомолоГен: 20807 Генные карты: LGR5
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение LGR5
Геномное расположение LGR5
Группа12q21.1Начинать71,439,798 бп[1]
Конец71,586,310 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE LGR5 210393 в формате fs.png

PBB GE LGR5 213880 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

8549

14160

Ансамбль

ENSG00000139292

ENSMUSG00000020140

UniProt

O75473

Q9Z1P4

RefSeq (мРНК)

NM_001277226
NM_001277227
NM_003667

NM_010195

RefSeq (белок)

NP_001264155
NP_001264156
NP_003658

NP_034325

Расположение (UCSC)Chr 12: 71.44 - 71.59 МбChr 10: 115,45 - 115,59 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор 5, связанный с G-белком, содержащий богатые лейцином повторы (LGR5) также известный как Рецептор, связанный с G-белком 49 (GPR49) или же Рецептор, связанный с G-белком 67 (GPR67) это белок что у человека кодируется LGR5 ген.[5][6] Это член GPCR класс A рецепторные белки. Белки R-спондина являются биологическими лигандами LGR5. LGR5 экспрессируется в различных тканях, например, в мышцах, плацента, спинной и головной мозг и особенно как биомаркер взрослых стволовые клетки в определенных тканях.[7]

Ген

До нынешнего наименования LGR5 также назывался FEX, HG38, GPR49 и GPR67.[8] Ген LGR5 человека составляет 144 810 базы длинный и расположенный в хромосома 12 в позиции 12q22-q23.[8] Гомологи человека, крысы и мыши содержат 907 аминокислоты и семь трансмембранные домены.[9] После перевод, то сигнальный пептид (аминокислоты 1-21) отщепляется и зрелый пептид (аминокислоты 22-907) вставляет свой трансмембранный домен в Translocon мембрану перед упаковкой к плазматической мембране.

Белковая структура

LGR5 высоко консервативен в клады млекопитающих. Анализ последовательности показали, что трансмембранные области и цистеин -фланговый переход между TM1 и внеклеточный домен были высоко сохранены у морского анемона (Anthopleura Elegantissima ), летать (Drosophila melanogaster ), червь (Caenorhabditis elegans ), улитка (Lymnaea stagnalis ), крыса (Раттус раттус ) и человеческий (Homo sapiens ).[7] Гомология многоклеточных животных предполагает, что он был сохранен у животных и был выдвинут как химерное слияние предкового GPCR и мотивированного повтора, богатого лейцином.

Шо Хсу, Шан Лян и Аарон Сюэ впервые идентифицировали LGR5 вместе с LGR4 в 1998 году в Медицинской школе Стэнфордского университета, Калифорния, используя теги последовательности выражений основанный на предполагаемых гликопротеин рецепторы гормонов в Дрозофила.[7]

Экспериментальные данные показывают, что зрелый рецепторный белок содержит до 17 богатых лейцином повторов, каждый из которых состоит из 24 аминокислот, охватывающих внеклеточный домен, фланкированный богатым цистеином N-концевой и C-терминал регионы. Напротив, рецепторы других гликопротеиновых гормонов, такие как Лютеинизирующий гормон, Фолликулостимулирующего гормона и Тиреотропный гормон содержат всего 9 повторов.[7] Выравнивание последовательностей показало, что второй N-гликозилирование сайт в LGR5 (Asn 208) совпадает с шестым повторением гонадотропин и рецепторы ТТГ. Остатки цистеина, фланкирующие форму эктодомена, стабилизируют дисульфидные связи которые поддерживают вторичную структуру богатых лейцином повторов.

Функция

LGR5 является членом Сигнальный путь Wnt. Хотя его лиганд остается неуловимым, было показано, что костимуляция с Р-спондин 1 и Wnt-3a вызывают повышенную интернализацию LGR5. LGR5 также синхронизируется с LRP6 и FZD5 через клатрин -зависимый путь образования тройного комплекса при связывании лиганда Wnt. Более того, быстрая коинтернализация LRP6 с помощью LGR5 индуцирует более высокие скорости деградации первых. Было показано, что C-терминал область LGR5 имеет решающее значение как для динамической интернализации, так и для возникновения деградации, хотя C-концевое усечение не ингибирует взаимодействие и интернализацию LRP6, а скорее усиливает активность рецептора. Т.о., только начальное взаимодействие с его неизвестным лигандом и др. Мембраносвязанными рецепторами является критическим для его роли в передаче сигналов Wnt, а не сама интернализация.[10] LGR5 имеет решающее значение во время эмбриогенеза, так как исследования нулевых LGR на мышах вызвали 100% неонатальную смертность, сопровождаемую несколькими черепно-лицевыми деформациями, такими как анкилоглоссия и расширение желудочно-кишечного тракта.[11]

Лиганд

LGR5 относится к классу A GPCR сиротские рецепторы. Таким образом, его лиганды остаются неуловимыми. Однако было показано, что Lgr2, ортолог LGR5 млекопитающих, связывается с «высокой аффинностью и специфичностью» с бурсикон, гетеродимерный нейрогормон насекомых, который принадлежит к тому же классу, что и ФСГ, ЛГ и ТТГ, которые, в свою очередь, гомологичны костным морфогенетическим факторам (BMP) млекопитающих, таким как гремлин и цербер. Следовательно, LGR5 может быть рецептором для члена большого семейства костный морфогенетический белок антагонисты.[12] Более того, было показано, что белки R-спондина взаимодействуют с внеклеточным доменом LRG5.[13] Комплекс LGR5 / R-спондин действует путем связывания и последующей интернализации RNF43 и ZNRF3. RNF43 и ZNRF3 представляют собой трансмембранные лигазы E3, которые негативно регулируют передачу сигналов wnt путем убиквитинирования завитых рецепторов.[14][15] Таким образом, связывание R-спондина с LGR5 усиливает передачу сигналов wnt.[16]

Клиническая значимость

LGR5 - это хорошо зарекомендовавшие себя маркеры стволовых клеток в определенных типах тканей, полностью из-за того, что они очень богаты действительно, мультипотентные стволовые клетки по сравнению с их непосредственным потомством, транзитно-амплифицирующими клетками.

Кишечник

Строение кишечного крипты. Стволовые клетки LGR5 расположены на дне крипты.

Отслеживание выявил, что LGR5 является маркером взрослых кишечных стволовых клеток. Высокая скорость обновления слизистой оболочки кишечника обусловлена ​​выделенной популяцией стволовых клеток, обнаруженных в основании кишечного крипты. В тонком кишечнике эти LGR5+ ве Столбчатые клетки с основанием крипт (CBC-клетки) имеют широкую базальную поверхность и очень мало цитоплазмы и органелл и расположены вкраплениями среди терминально дифференцированных клеток Панета.[12] Эти клетки CBC генерируют множество функциональных клеток в ткани кишечника: клетки Панета, энтероэндокринные клетки, бокаловидные клетки, клетки пучка, столбчатые клетки и М-клетки на протяжении всей жизни взрослого человека. Сходным образом экспрессия LGR5 в толстой кишке полностью повторяет экспрессию в тонкой кишке.[12]

Почка

Прослеживание клонов in vivo показало, что LGR5 экспрессируется в зарождающихся нефрон кластер клеток в развивающихся почка. В частности, LGR5+ ве стволовые клетки способствуют формированию толстой восходящей конечности Петля Генле и дистальный извитый каналец. Однако экспрессия в конечном итоге обрывается после 7-го дня постнатального развития, что резко контрастирует с факультативной экспрессией LGR5 в активно обновляющихся тканях, таких как кишечник.[17]

Желудок

В желудок облицовка также обладает популяциями LGR5+ ве стволовые клетки, хотя есть две противоречивые теории: первая заключается в том, что LGR5+ ве стволовые клетки располагаются в перешейке, области между пит-клетками и клетками железы, где происходит большая часть клеточной пролиферации. Однако отслеживание происхождения выявило LGR5+ ве стволовые клетки на дне железы,[18] архитектура напоминает устройство кишечника. Это говорит о том, что стволовые клетки LGR5 дают начало клеткам, усиливающим транзит, которые мигрируют к перешейку, где они размножаются и поддерживают желудок. эпителий.[12]

Ухо

LGR5+ ве стволовые клетки были точно определены как предшественники сенсорных волосковых клеток, выстилающих улитка.[13]

Волосяной фолликул

Структура волосяного фолликула, в области выпуклости которой находятся стволовые клетки LGR5

Волосяной фолликул обновление регулируется передачей сигналов Wnt, которые действуют на стволовые клетки волосяного фолликула, расположенные в выпуклости фолликула. Хотя эти клетки хорошо охарактеризованы маркерами CD34 и цитокератина, все больше соглашаются, что LGR5 является предполагаемым маркером стволовых клеток волосяного фолликула.[19] LGR5 в сочетании с LRG6 выражается замечательным образом: LRG6+ ве стволовые клетки поддерживают верхние сальные железы, в то время как LRG5+ ве стволовые клетки подпитывают сам стержень волосяного фолликула при миграции транзитно-усиливающих клеток в дермальный сосочек. Между этими двумя разными популяциями стволовых клеток находится мультипотентный LRG5 / 6.+ ве стволовые клетки, которые в конечном итоге поддерживают эпидермальный волосяной фолликул у взрослых.[12]

Рак

В гипотеза раковых стволовых клеток заявляет, что небольшая популяция раковых стволовых клеток[20] которому удается избежать противораковой терапии, сохраняются доброкачественные и злокачественные опухоли. Это объясняет повторяющиеся злокачественные новообразования даже после хирургического удаления опухоли.[6] LGR5+ ве Было установлено, что стволовые клетки подпитывают активность стволовых клеток в аденомах кишечника мышей за счет ошибочной активации сигнального пути про-клеточного цикла Wnt в результате последовательных мутаций, таких как образование аденомы через Аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC) мутация.[21] Исследования LGR5 при колоректальном раке выявили довольно запутанный механизм: потеря LGR5 на самом деле увеличивала опухолегкость и инвазию, тогда как сверхэкспрессия приводит к снижению онкогенности и клоногенности. Это означает, что LGR5 не является онкоген но ген-супрессор опухоли, и что его основная роль заключается в ограничении экспансии стволовых клеток в их соответствующих нишах.[22] Различный профиль экспрессии LGR5 также наблюдался на разных стадиях рака желудочно-кишечного тракта, что позволяет предположить, что гистоанатомическое распределение LGR5+ ве стволовые клетки определяют, как прогрессирует рак.[23] Результаты денситометрии экспрессии LGR5 с помощью вестерн-блоттинга в различных клеточных линиях показали, что высокие уровни экспрессии LGR5 были очевидны в клеточных линиях BHK, AGS, VERO и NIH3T3 по сравнению с другими клеточными линиями.[24]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000139292 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000020140 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Макдональд Т., Ван Р., Бейли В., Се Дж., Чен Ф., Каски К. Т., Лю К. (июль 1998 г.). «Идентификация и клонирование орфанного рецептора, связанного с G-белком, из подсемейства рецепторов гликопротеинового гормона». Biochem Biophys Res Commun. 247 (2): 266–70. Дои:10.1006 / bbrc.1998.8774. PMID  9642114.
  6. ^ а б МакКланахан Т., Косеоглу С., Смит К., Грейн Дж., Густафсон Э., Блэк С., Киршмайер П., Саматар А.А. (апрель 2006 г.). «Идентификация сверхэкспрессии рецептора GPR49, связанного с орфанным G-белком, в первичных опухолях толстой кишки и яичников человека». Cancer Biol. Ther. 5 (4): 419–26. Дои:10.4161 / cbt.5.4.2521. PMID  16575208.
  7. ^ а б c d Сюй С.Ю., Лян С.Г., Сюэ А.Дж. (декабрь 1998 г.). «Характеристика двух генов LGR, гомологичных рецепторам гонадотропина и тиреотропина, с внеклеточными богатыми лейцином повторами и семимембранной областью, связанной с G-белком». Мол. Эндокринол. 12 (12): 1830–45. Дои:10.1210 / мэ.12.12.1830. PMID  9849958.
  8. ^ а б "LGR5-богатый лейцином повтор, содержащий рецептор 5, связанный с G-белком". Entrez Gene.
  9. ^ «Богатый лейцином повтор LGR5, содержащий рецептор 5, связанный с G-белком». База данных IUPHAR.
  10. ^ Кармон К.С., Линь Кью, Гонг Х, Томас А., Лю Кью (июнь 2012 г.). «LGR5 взаимодействует и коинтернализуется с рецепторами Wnt, чтобы модулировать передачу сигналов Wnt / β-катенина». Мол. Клетка. Биол. 32 (11): 2054–64. Дои:10.1128 / MCB.00272-12. ЧВК  3372227. PMID  22473993.
  11. ^ Морита Х., Мазербург С., Були Д.М., Луо К.В., Кавамура К., Кувабара И., Барибо Х., Тиан Х., Хсюэ А.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Неонатальная летальность мышей без LGR5 связана с анкилоглоссией и вздутием желудочно-кишечного тракта». Мол. Клетка. Биол. 24 (22): 9736–43. Дои:10.1128 / MCB.24.22.9736-9743.2004. ЧВК  525477. PMID  15509778.
  12. ^ а б c d е Баркер Н., Клеверс Х (май 2010 г.). «Рецепторы, связанные с G-белком, содержащие богатые лейцином повторы, как маркеры взрослых стволовых клеток». Гастроэнтерология. 138 (5): 1681–96. Дои:10.1053 / j.gastro.2010.03.002. PMID  20417836.
  13. ^ а б Раффнер Х., Спрунгер Дж., Шарлат О, Лейтон-Дэвис Дж., Гроссханс Б., Салате А и др. (2012). «R-спондин усиливает передачу сигналов Wnt / β-катенина через сиротские рецепторы LGR4 и LGR5». PLOS ONE. 7 (7): e40976. Дои:10.1371 / journal.pone.0040976. ЧВК  3397969. PMID  22815884.
  14. ^ Koo BK, Spit M, Jordens I, Low TY, Stange DE, van de Wetering M, van Es JH, Mohammed S, Heck AJ, Maurice MM, Clevers H (август 2012 г.). «Опухолевый супрессор RNF43 представляет собой лигазу Е3 стволовых клеток, которая индуцирует эндоцитоз рецепторов Wnt». Природа. 488 (7413): 665–9. Дои:10.1038 / природа11308. PMID  22895187. S2CID  4386072.
  15. ^ Hao HX, Xie Y, Zhang Y, Charlat O, Oster E, Avello M, Lei H, Mickanin C, Liu D, Ruffner H, Mao X, Ma Q, Zamponi R, Bouwmeester T, Finan PM, Kirschner MW, Porter JA , Serluca FC, Cong F (апрель 2012 г.). «ZNRF3 способствует обороту рецептора Wnt чувствительным к R-спондину образом». Природа. 485 (7397): 195–200. Дои:10.1038 / природа11019. PMID  22575959. S2CID  4342686.
  16. ^ де Лау W, Пэн WC, Gros P, Clevers H (февраль 2014 г.). «Модуль R-spondin / Lgr5 / Rnf43: регулятор силы сигнала Wnt». Гены и развитие. 28 (4): 305–16. Дои:10.1101 / gad.235473.113. ЧВК  3937510. PMID  24532711.
  17. ^ Баркер Н., Рукмейкер М.Б., Куяла П., Нг А., Леушак М., Снапперт Х, ван де Ветеринг М., Тан С., Ван Эс Дж. Х., Хуч М., Поулсом Р., Верхаар М. С., Петерс П. Дж., Клеверс Х (сентябрь 2012 г.). "Lgr5+ ве стволовые клетки / клетки-предшественники способствуют формированию нефронов во время развития почек ». Сотовый представитель. 2 (3): 540–52. Дои:10.1016 / j.celrep.2012.08.018. PMID  22999937.
  18. ^ Баркер Н., Хуч М., Куяла П., ван де Ветеринг М., Снапперт Х. Дж., Ван Эс Дж. Х., Сато Т., Штанге, Д. Э., Бегтель Х, ван ден Борн М., Даненберг Э, ван ден Бринк С., Корвинг Дж., Або А., Петерс П.Дж., Райт Н., Поулсом Р., Клеверс Х. (январь 2010 г.). "Lgr5+ ве стволовые клетки стимулируют самообновление в желудке и создают долгоживущие желудочные единицы in vitro ». Стволовая клетка. 6 (1): 25–36. Дои:10.1016 / j.stem.2009.11.013. PMID  20085740.
  19. ^ Haegebarth A, Clevers H (март 2009 г.). «Передача сигналов Wnt, lgr5 и стволовые клетки в кишечнике и коже». Являюсь. Дж. Патол. 174 (3): 715–21. Дои:10.2353 / ajpath.2009.080758. ЧВК  2665733. PMID  19197002.
  20. ^ Клейст Б., Сюй Л., Ли Г., Керстен С. (апрель 2011 г.). «Экспрессия маркера взрослых кишечных стволовых клеток Lgr5 в метастатическом каскаде колоректального рака». Int J Clin Exp Pathol. 4 (4): 327–35. ЧВК  3093057. PMID  21577318.
  21. ^ Schepers AG, Snippert HJ, Stange DE, van den Born M, van Es JH, van de Wetering M, Clevers H (август 2012 г.). "Отслеживание происхождения показывает Lgr5+ активность стволовых клеток в аденомах кишечника мышей ". Наука. 337 (6095): 730–5. Дои:10.1126 / наука.1224676. PMID  22855427. S2CID  206542571.
  22. ^ Уокер Ф., Чжан Х. Х., Одоризи А, Берджесс А. В. (2011). «LGR5 является негативным регулятором онкогенности, противодействует передаче сигналов Wnt и регулирует клеточную адгезию в клеточных линиях колоректального рака». PLOS ONE. 6 (7): e22733. Дои:10.1371 / journal.pone.0022733. ЧВК  3145754. PMID  21829496.
  23. ^ Саймон Э., Петке Д., Бёгер С., Беренс Х.М., Варнеке В., Эберт М., Рёкен С. (2012). «Пространственное распределение LGR5+ клеток коррелирует с прогрессированием рака желудка ". PLOS ONE. 7 (4): e35486. Дои:10.1371 / journal.pone.0035486. ЧВК  3329462. PMID  22530031.
  24. ^ Ализаде-Наваи Р., Рафией А., Абедиан-Кенари С., Аскариан-Омран Х., Валадан Р., Хедаятизаде-Омран А. (июль 2016 г.). «Сравнение экспрессии рецептора 5, связанного с G-белком, содержащего богатые лейцином повторы, в различных линиях раковых и нормальных клеток». Биомедицинские отчеты. 5 (1): 130–132. Дои:10.3892 / br.2016.684. ЧВК  4907073. PMID  27347416.

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.