Биологическая терапия воспалительного заболевания кишечника - Biological therapy for inflammatory bowel disease

Анти-TNF-α моноклональное антитело инфликсимаб является основным биологическая терапия воспалительного заболевания кишечника

Биологическая терапия, использование лекарств, называемых биофармацевтические препараты или биопрепараты, специально предназначенные для нацеливания на иммунный или генетический медиатор заболевания, играют важную роль в лечении воспалительного заболевания кишечника.[1] Даже при болезнях неизвестной причины, молекулы которые вовлечены в процесс заболевания, были идентифицированы и могут быть нацелены на биологическую терапию. Многие из этих молекул, которые в основном цитокины, непосредственно участвуют в иммунная система. Биологическая терапия нашла свою нишу в управлении рак,[2][3] аутоиммунные заболевания,[4] и болезни неизвестной причины, которые проявляются симптомами из-за механизмов, связанных с иммунитетом.[5][6]

Воспалительное заболевание кишечника (IBD), сборник системных болезни с участием воспаление из желудочно-кишечный тракт,[7] включает два (или три) заболевания неизвестной этиологии: язвенный колит, который влияет только на толстый кишечник; болезнь Крона, что может повлиять на весь желудочно-кишечный тракт; и неопределенный колит, который состоит из воспаления толстой кишки, которое проявляет элементы как болезни Крона, так и язвенного колита.[8]

Хотя причины этих заболеваний неизвестны, были предложены генетические, экологические, иммунные и другие механизмы. Из них иммунная система играет большую роль в развитии симптомов.[8] Учитывая это, для лечения этих заболеваний были разработаны различные биологические методы лечения (такие как ингибиторы TNF и антагонисты интерлейкина). Хотя использование антител для лечения заболеваний можно отнести к 1800-м годам, биологическая терапия в том виде, в каком мы ее знаем сегодня, является относительно новой концепцией лечения воспалительных заболеваний кишечника.[9] Предыдущие варианты лечения имели много недостатков, и внедрение биологической терапии изменило подход врачей к лечению болезни Крона и язвенного колита.[5][6] Несмотря на это, биологическая терапия все еще имеет свои недостатки, такие как высокая стоимость и риск побочных эффектов. Много исследований проводится в таких областях, как биоаналоги и устная доставка для решения этих проблем.[10][11]

История

Использование антитела лечить болезни можно проследить вплоть до конца 1800-х годов, когда появились дифтерийный антитоксин для лечения дифтерия. Только в 1900-х годах недавно появившийся класс лекарств естественного происхождения, таких как сыворотка, вакцина, и антитоксины стали называться биологическими препаратами. С тех пор определение биопрепаратов и биологической терапии сильно изменилось. Развитие технологии рекомбинантной ДНК в 1970-х годах сформировало современное понимание того, что такое биологическая терапия, которая часто не включает традиционные биологические вещества, такие как вакцины. Сегодня под биологической терапией чаще всего подразумевается использование белки, Такие как моноклональные антитела, чтобы регулировать иммунную систему при лечении болезней.[9]

В 1975 г. Жорж Й. Ф. Кёлер и Сезар Мильштейн создали первые моноклональные антитела, используя свои собственные гибридомная технология.[12] Они начали разработку моноклональных антител и выиграли Нобелевская премия по медицине в 1984 году за их работу.[13] Вскоре после, муромонаб-CD3 в 1986 г. стали первым полностью лицензированным моноклональным антителом для его использования при лечении отторжения трансплантата почки.[14] С тех пор более 70 моноклональных антител были одобрены FDA.[15]

Достижения в области биологической терапии сильно изменили методы лечения ВЗК. У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом наблюдается увеличение провоспалительные цитокины Такие как Ил-1, Ил-6, Ил-8, Ил-23, и TNF.[10] В 1988 году моноклональное антитело, названное инфликсимаб был обнаружен в Медицинской школе Нью-Йоркского университета. Инфликсимаб работает путем связывания с TNF, останавливая его воспалительные эффекты. Первоначально он использовался для лечения болезни Крона и стал первым одобренным FDA Ингибитор TNF в 1998 г.[16] Инфликсимаб, а также другие ингибиторы ФНО, такие как адалимумаб, цертолизумаб, и голимумаб в настоящее время являются наиболее распространенными биологическими препаратами, используемыми при лечении как болезни Крона, так и язвенного колита. Другие основные категории биопрепаратов, которые лечат ВЗК: интегрин антагонисты рецепторов, такие как ведолизумаб и натализумаб и интерлейкин антагонисты как устекинумаб.[11]

Обоснование биологической терапии

Цитокины участвует в IBD

До разработки биологической терапии как метода лечения ВЗК использовались другие лекарства, которые модулируют иммунную систему, включая 5-аминосалицилаты, стероиды, азатиоприн, и другие иммунодепрессанты - в основном использовались в лечении.[7] Кортикостероиды эффективны для достижения клинической ремиссии у пациентов с активной ВЗК, но их нельзя использовать в течение длительного времени из-за риска стероидной зависимости и резких побочных эффектов.[17] Другие лекарства, такие как 5-аминосалицилаты и азатиоприн, часто используются для уменьшения употребления стероидов при сохранении ремиссии, но их фактическое влияние на состояние болезни и необходимость хирургического вмешательства остается неизвестным.[17] Пациенты с болезнью Крона, у которых развились осложнения, в том числе: свищи (= аномальные соединения с кишечником) лечили хирургическим путем.[18] Пациенты с язвенным колитом, которые не реагируют на лекарства, по-прежнему получают колэктомия (= удаление двоеточие ).

Однако фундаментальные научные исследования показали, что многие цитокины были повышены как при болезни Крона, так и при язвенном колите.[19] Цитокины болезни Крона относятся к 1 типу (Чт1) цитокины, к которым относятся TNF-α, интерлейкин -2, и интерферон γ.[20] Язвенный колит менее убедительно связан с производством Чт2 цитокины.[21]

Биологические методы лечения, ингибирующие ФНО, первоначально использовались у пациентов с ВЗК, которые не отвечали на обычную терапию.[17] Они оказались очень эффективными у некоторых пациентов, смещая цели лечения от простого улучшения симптомов к фактическому изменению течения болезни, обращая вспять воспаление слизистой оболочки и предотвращая долгосрочные осложнения и хирургическое вмешательство.[22] Хотя у некоторых пациентов наблюдаются сильные начальные реакции, биологическая терапия также имеет свои недостатки, и до сих пор ведутся споры о том, какая стратегия лечения является наиболее эффективной.[17]

Ингибиторы TNF

Схема, демонстрирующая структуру инфликсимаба

Ингибиторы TNF обычно являются первым лекарством, назначаемым пациенту в начале биологической терапии. У них самая обширная история клинических доказательств, поскольку они доступны дольше всех, являются наиболее доступными и часто наименее дорогими. Первоначально считалось, что ингибиторы TNF инактивируют провоспалительный цитокин путем прямой нейтрализации, но передача сигналов TNF - очень сложный процесс. Многие недавние исследования показывают, что ингибиторы TNF могут действовать по более сложному механизму, чем простая блокада. Все они вводятся системно либо подкожно или же внутривенно.[23]

Инфликсимаб

Основная статья: Инфликсимаб

В моноклональное антитело инфликсимаб представляет собой химерное антитело мыши и человека к TNF-α. FDA одобрило его в 1998 году, сделав его первым одобренным ингибитором TNF. Инфликсимаб показал значительный успех в лечении как болезни Крона, так и язвенного колита, но он также одобрен для лечения ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, и бляшечный псориаз.[11]

Адалимумаб

Основная статья: Адалимумаб

Адалимумаб был одобрен FDA в 2002 году, став первым полностью человеческим моноклональным антителом, одобренным. Первоначально он использовался для лечения ревматоидного артрита, но теперь он также используется у пациентов с болезнью Крона от умеренной до тяжелой степени и язвенным колитом, которые плохо поддаются традиционному лечению.[11] Адалимумаб показал эффективность у пациентов с болезнью Крона, но меньшую, чем у инфликсимаба.[24] Это был самый продаваемый препарат в 2017 году с объемом продаж более 18 миллиардов долларов.[25]

Цертолизумаб пегол

Основная статья: Цертолизумаб пегол

Цертолизумаб пегол - рекомбинантный антигенсвязывающий фрагмент антитело, которое прикреплено к 40 кДа полиэтиленгликоль.[11] Добавление полиэтиленгликоля или Пегилирование, увеличивает биодоступность, стабильность препарата и период полувыведения из плазмы.[26] В одном большом исследовании было обнаружено, что он эффективнее плацебо в течение 10 недель при лечении умеренной и тяжелой болезни Крона.[27] Не применяется при лечении язвенного колита, но применяется при лечении ревматоидного артрита, активного псориатическая артропатия и анкилозирующий спондилит.[11]

Голимумаб

Основная статья: Голимумаб

Голимумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело IgG1, которое было впервые одобрено FDA в 2009 году для лечения ревматоидного артрита. С тех пор он был одобрен для лечения псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и активного язвенного колита средней и тяжелой степени.[11]

Антагонисты рецепторов интегрина

Антагонисты рецепторов интегрина отличаются от ингибиторов TNF, потому что они блокируют трансмембранные рецепторы называются интегринами вместо цитокинов, таких как TNF. Интегрины опосредуют адгезию, передачу сигналов и миграцию во многих различных типах клеток. В активные периоды болезни молекулы клеточной адгезии на эндотелий сосудов увеличивается в ответ на различные провоспалительные цитокины. Интегрин альфа-4 на воспалительных клетках взаимодействует с этими молекулами адгезии, обеспечивая миграцию. Антагонисты рецепторов интегрина блокируют взаимодействие и предотвращают миграцию воспалительных клеток к участкам заболевания.[23]

Натализумаб

Основная статья: Натализумаб

Натализумаб - это гуманизированный IgG4 моноклональное антитело, которое ингибирует интегрин альфа 4. Это был первый антагонист рецепторов интегрина, получивший одобрение FDA в 2004 году для лечения болезни Крона.[11] Он был одобрен для лечения рассеянный склероз также, но были опасения из-за сообщений о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.[23]

Ведолизумаб

Основная статья: Ведолизумаб

Ведолизумаб очень похож на натализумаб в том, что это гуманизированное моноклональное антитело IgG, но ведолизумаб - это IgG1, который специфически блокирует альфа 4 бета 7 интегрин который расположен в основном на клетках желудочно-кишечного тракта. Он позиционируется как специфичный для кишечника из-за локализации интегрина альфа 4, бета 7 в желудочно-кишечном тракте и был первым биологическим препаратом, созданным специально для воспалительного заболевания кишечника.[23]

Антагонисты интерлейкина

Интерлейкины - это цитокины, которые играют важную роль в иммунной системе. Ил-12 и Ил-23 помочь с активацией и дифференциацией естественные клетки-киллеры и CD4 + Т-лимфоцит, оба из которых способствуют воспалению. Антагонисты интерлейкина, последний класс биопрепаратов, доступных для использования при ВЗК, ингибируют действие IL-12 и IL-23 путем связывания с p40. субъединица белка это обнаруживается на обоих этих цитокинах.[23]

Устекинумаб

Основная статья: Устекинумаб

Устекинумаб был одобрен FDA в 2009 году для лечения бляшечного псориаза, что сделало его первым и пока единственным одобренным антагонистом интерлейкина. Он также используется для лечения болезни Крона и псориатического артрита. Исследования показывают, что блокирование IL-23, а не IL-12, оказывает наибольшее влияние на терапевтические преимущества устекинумаба.[23]

Биосимиляры

Основная статья: Биосимиляры

Когда срок действия патента на лекарство заканчивается, общий версия обычно делается. С помощью обычных низкомолекулярных лекарств можно создать дженерик, который будет точно таким же, как и оригинал, потому что низкомолекулярные препараты можно охарактеризовать с точностью до одного атома. Однако структура биопрепаратов намного сложнее и не может быть полностью охарактеризована современными аналитическими методами.[11] Кроме того, процесс производства биопрепаратов на основе клеток приводит к неопределяемым посттрансляционные модификации. Таким образом, невозможно доказать, одинаковы ли два биопрепарата во всех аспектах.[23] Нет универсальных версий биопрепаратов. Вместо этого есть биоаналоги. Биосимиляры определяются FDA как «биологический продукт, который очень похож и не имеет клинически значимых отличий от существующего одобренного FDA эталонного продукта». [28] В настоящее время единственными двумя биологическими препаратами для лечения ВЗК, которые имеют одобренные биоаналоги, являются адалимумаб и инфликсимаб.[11]

Побочные эффекты и опасения

Известно, что биопрепараты иногда вызывают серьезные побочные эффекты. В настоящее время биопрепараты доставляются только системно. Их нельзя вводить перорально, потому что в суровых условиях желудочно-кишечного тракта лекарство разложится до того, как оно достигнет пораженной ткани. Поскольку системное введение приводит к блокированию одного и того же пути как в здоровой, так и в больной ткани, фармакология преувеличено, что приводит к множеству побочных эффектов, таких как лимфома, инфекции, застойная сердечная недостаточность, демиелинизирующее заболевание, волчаночный синдром, реакции в месте инъекции и дополнительные системные побочные эффекты.[10]

Пациенты часто ждут, пока другие варианты лечения не смогут начать биологическую терапию, потому что биопрепараты чрезвычайно дороги. Одно исследование показало, что в США среднегодовая стоимость биологической терапии воспалительного заболевания кишечника составляет около 36000 долларов.[29] Лечение воспалительных заболеваний кишечника, прямые затраты которого оцениваются в 5,9 млрд долларов в год, ложится серьезным экономическим бременем на систему здравоохранения. В последнее время стоимость первичного лечения сместилась с госпитализации на лекарства. Этот сдвиг связан с ростом использования этих дорогих биопрепаратов, а также с их способностью снизить потребность в госпитализации.[10] Недавнее внедрение биосимиляров потенциально может снизить высокую стоимость этих препаратов.

Со временем пациенты могут потерять реакцию на биопрепараты даже после первоначального положительного ответа. Поскольку биопрепараты являются чужеродными для организма вещества, они могут вызывать иммунологический ответ, вызывающий развитие антитела против лекарств. Антитела к лекарственным средствам могут вызывать отрицательные побочные эффекты, увеличивать скорость выведения лекарства и снижать терапевтические эффекты биопрепарата.[23] В клинической практике менее 50% пациентов, показавших первоначальный положительный ответ на биологическую терапию, достигли ремиссии через год.[10] Выработку антител к лекарственным препаратам можно уменьшить, ограничив количество случаев, когда в организме нет биологических веществ, и принимая другие иммунодепрессанты (например, тиопурины или же метотрексат ) в сочетании.[23]

Исследование

Разрабатываются новые биологические методы лечения, нацеленные как на существующие клеточные мишени (включая IL-12 и IL-23), так и на новые клеточные мишени. Бразикумаб и рисанкизумаб оба являются специфическими антагонистами IL-23, в отличие от устекинумаба, который нацелен как на IL-12, так и на IL-23, которые показали эффективность во 2 фазе испытаний при болезни Крона. Этролизумаб является антагонистом рецептора интегрина, который нацелен на интегрины бета 7. Этролизумаб также показал эффективность во 2 фазе испытаний. Есть надежда, что этролизумаб сможет показать эффективность, аналогичную натализумабу, избегая при этом специфической клеточной мишени, которая, как полагают, вызвала случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.[23]

Еще одно направление исследований - персонализация биологической терапии. Идея состоит в том, чтобы использовать биохимический или генетический профиль конкретного пациента, чтобы предсказать, как пациент отреагирует на биологическую терапию. Эта информация может помочь определить, какой класс биопрепаратов использовать в первую очередь. Персонализированная медицина уже применяется на практике в области онкологии.[23]

В настоящее время проводится множество исследований по разработке биологического препарата, который можно вводить перорально, для устранения многих недостатков, связанных с системным введением. Общий консенсус в этой области заключается в том, что пероральная доставка биопрепаратов непосредственно к пораженной ткани может значительно снизить побочные эффекты, выработку антител против лекарств и стоимость лечения.[10]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Старен Э.Д., Эсснер Р., Эконому Дж. С. (1989). «Обзор модификаторов биологического ответа». Семинары по хирургической онкологии. 5 (6): 379–84. Дои:10.1002 / ssu.2980050603. PMID  2480627.
  2. ^ Talpaz M, Kantarjian H, McCredie K, Trujillo J, Keating M, Gutterman JU (февраль 1987 г.). «Терапия хронического миелолейкоза». Рак. 59 (3 Дополнение): 664–7. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19870201) 59: 3+ <664 :: AID-CNCR2820591316> 3.0.CO; 2-Y. PMID  10822467.
  3. ^ Калински П., Мапара М.Ю. (июнь 2006 г.). «9-е Ежегодное собрание Регионального консорциума по биологической терапии рака. 16-18 февраля 2006 г., Конференц-центр UPMC Herberman, Питтсбург, Пенсильвания, США». Мнение эксперта по биологической терапии. 6 (6): 631–3. Дои:10.1517/14712598.6.6.631. PMID  16706609. S2CID  33990836.
  4. ^ Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, Jackson CG, Lange M, Burge DJ (январь 1999 г.). «Испытание этанерцепта, рекомбинантного рецептора фактора некроза опухоли: слитого белка Fc, у пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат». Медицинский журнал Новой Англии. 340 (4): 253–9. Дои:10.1056 / NEJM199901283400401. PMID  9920948.
  5. ^ а б Ханауэр С.Б., Фиган Б.Г., Лихтенштейн Г.Р., Майер Л.Ф., Шрайбер С., полковник Дж. Ф., Рахмилевиц Д., Вольф Д. К., Олсон А., Бао В., Рутгертс П. (май 2002 г.). «Поддерживающий инфликсимаб при болезни Крона: рандомизированное исследование ACCENT I». Ланцет. 359 (9317): 1541–9. Дои:10.1016 / S0140-6736 (02) 08512-4. PMID  12047962. S2CID  1905194.
  6. ^ а б Рутгиртс П., Сандборн В.Дж., Фиган Б.Г., Райниш В., Олсон А., Йоханнс Дж., Траверс С., Рахмилевиц Д., Ханауэр С.Б., Лихтенштейн Г.Р., де Вильерс В.Дж., Настоящее Д., Сэндс Б.Э., Коломбель Д.Ф. (декабрь 2005 г.). «Инфликсимаб для индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита». Медицинский журнал Новой Англии. 353 (23): 2462–76. Дои:10.1056 / NEJMoa050516. PMID  16339095.
  7. ^ а б Ханауэр С.Б. (март 1996 г.). "Воспалительное заболевание кишечника". Медицинский журнал Новой Англии. 334 (13): 841–8. Дои:10.1056 / NEJM199603283341307. PMID  8596552.
  8. ^ а б Подольский ДК (август 2002 г.). "Воспалительное заболевание кишечника". Медицинский журнал Новой Англии. 347 (6): 417–29. Дои:10.1056 / NEJMra020831. PMID  12167685.
  9. ^ а б фон Шверин, Александр (2013). Биологические препараты, история агентов, сделанных из живых организмов в двадцатом веке. Лондонский WC1A 2-й: Пикеринг и Чатто. С. 3–19. ISBN  9781848934306.CS1 maint: location (связь)
  10. ^ а б c d е ж Смайт ML (2017). «Пептиды, вводимые перорально для лечения воспалительного заболевания кишечника». Комплексная лекарственная химия III. Эльзевир. С. 157–170. Дои:10.1016 / b978-0-12-409547-2.12417-5. ISBN  9780128032015.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j Равла П., Сункара Т., Радж Дж. П. (2018). «Роль биопрепаратов и биосимиляров в воспалительном заболевании кишечника: современные тенденции и перспективы на будущее». Журнал исследований воспаления. 11: 215–226. Дои:10.2147 / jir.s165330. ЧВК  5961645. PMID  29844695.
  12. ^ Кёлер Г., Мильштейн С. (август 1975 г.). «Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела с заранее определенной специфичностью». Природа. 256 (5517): 495–7. Bibcode:1975Натура.256..495K. Дои:10.1038 / 256495a0. PMID  1172191. S2CID  4161444.
  13. ^ Johnston SL (январь 2007 г.). «Биологические методы лечения: что и когда?». Журнал клинической патологии. 60 (1): 8–17. Дои:10.1136 / jcp.2005.032300. ЧВК  1860592. PMID  17213345.
  14. ^ Лю Дж. К. (декабрь 2014 г.). «История разработки моноклональных антител - прогресс, нерешенные проблемы и будущие инновации». Анналы медицины и хирургии. 3 (4): 113–6. Дои:10.1016 / j.amsu.2014.09.001. ЧВК  4284445. PMID  25568796.
  15. ^ «Моноклональные антитела, одобренные EMA и FDA для терапевтического использования - ACTIP». www.actip.org. Получено 2018-10-24.
  16. ^ Равла П., Сункара Т., Радж Дж. П. (май 2018 г.). «Роль биопрепаратов и биосимиляров в воспалительном заболевании кишечника: современные тенденции и перспективы на будущее». Журнал исследований воспаления. 11: 215–226. Дои:10.2147 / jir.s165330. ЧВК  5961645. PMID  29844695.
  17. ^ а б c d Янаи Х., Ханауэр С.Б. (апрель 2011 г.). «Оценка ответа и потери ответа на биологическую терапию при ВЗК». Американский журнал гастроэнтерологии. 106 (4): 685–98. Дои:10.1038 / ajg.2011.103. PMID  21427713. S2CID  31097857.
  18. ^ Уильямс Дж. А. (сентябрь 1971 г.). «Место операции при болезни Крона». Кишечник. 12 (9): 739–49. Дои:10.1136 / гут.12.9.739. ЧВК  1411802. PMID  4938523.
  19. ^ Паллоне Ф, Монтелеоне Дж (1996). «Регуляторные цитокины при воспалительном заболевании кишечника». Пищевая фармакология и терапия. 10 Дополнение 2: 75–9, обсуждение 80. Дои:10.1046 / j.1365-2036.1996.22164024.x. PMID  8899105. S2CID  31740275.
  20. ^ Romagnani S (ноябрь 1999 г.). «Клетки Th1 / Th2». Воспалительные заболевания кишечника. 5 (4): 285–94. Дои:10.1002 / ibd.3780050410. PMID  10579123.
  21. ^ Иноуэ С., Мацумото Т., Иида М., Мидзуно М., Куроки Ф., Хошика К., Симидзу М. (сентябрь 1999 г.). «Характеристика экспрессии цитокинов в слизистой оболочке прямой кишки при язвенном колите: корреляция с активностью заболевания». Американский журнал гастроэнтерологии. 94 (9): 2441–6. PMID  10484006.
  22. ^ Moss AC (февраль 2015 г.). «Оптимизация использования биологической терапии у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника». Гастроэнтерологический отчет. 3 (1): 63–8. Дои:10.1093 / gastro / gou087. ЧВК  4324872. PMID  25567472.
  23. ^ а б c d е ж грамм час я j k Парамсоти С., Розенштейн А.К., Механдру С., полковник Дж. Ф. (июнь 2018 г.). «Современное состояние биологических методов лечения и новые малые молекулы при воспалительных заболеваниях кишечника». Иммунология слизистой оболочки. 11 (6): 1558–1570. Дои:10.1038 / с41385-018-0050-3. ЧВК  6279599. PMID  29907872.
  24. ^ Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, Panaccione R, Wolf D, Pollack P (февраль 2006 г.). «Человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухолей (адалимумаб) при болезни Крона: испытание CLASSIC-I». Гастроэнтерология. 130 (2): 323–33, викторина 591. Дои:10.1053 / j.gastro.2005.11.030. PMID  16472588.
  25. ^ Филиппидис, Алекс (2018-03-12). «Топ-15 самых продаваемых лекарств 2017 года». GEN - Новости генной инженерии и биотехнологии. Получено 2018-11-15.
  26. ^ Веронезе FM, Меро А (2008). «Влияние ПЭГилирования на биологические методы лечения». BioDrugs. 22 (5): 315–29. Дои:10.2165/00063030-200822050-00004. PMID  18778113. S2CID  23901382.
  27. ^ Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak RN, Khaliq-Kareemi M, Kamm MA, Boivin M, Bernstein CN, Staun M, Thomsen OØ, Innes A (сентябрь 2005 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование цертолизумаба пегола (CDP870) для лечения болезни Крона». Гастроэнтерология. 129 (3): 807–18. Дои:10.1053 / j.gastro.2005.06.064. PMID  16143120.
  28. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. «Биосимиляры - биоподобные и взаимозаменяемые продукты». www.fda.gov. Получено 2018-11-29.
  29. ^ Yu H, MacIsaac D, Wong JJ, Sellers ZM, Wren AA, Bensen R, Kin C, Park KT (февраль 2018 г.). «Доля рынка и стоимость биологической терапии воспалительного заболевания кишечника в США». Пищевая фармакология и терапия. 47 (3): 364–370. Дои:10.1111 / apt.14430. ЧВК  5760274. PMID  29164650.