Фактор инициации эукариот 3 - Eukaryotic initiation factor 3 - Wikipedia

Структура кроличьего eIF3 в контексте 43S PIC, показывающая субъединицы a, c, e, f, h, k, l и m.[1]

Фактор инициации эукариот 3 (eIF3) это мультипротеиновый комплекс который функционирует на этапе инициации эукариотический перевод.[2] Это важно для большинства форм зависящий от кепки и независимый от крышки инициирование перевода. У человека eIF3 состоит из 13 неидентичных субъединиц (eIF3a-m) с общей молекулярной массой ~ 800 кДа, что делает его самым большим фактор инициации перевода.[3] Комплекс eIF3 широко консервативен у эукариот, но сохранение индивидуальных субъединиц варьируется у разных организмов. Например, хотя большинство комплексов eIF3 млекопитающих состоит из 13 субъединиц, зародышевые дрожжи eIF3 имеет всего шесть субъединиц (eIF3a, b, c, g, i, j).[4]

Функция

eIF3 стимулирует почти все этапы инициации трансляции.[4] eIF3, по-видимому, также участвует в других фазах трансляции, таких как рециклинг, где он способствует расщеплению посттерминационных рибосом.[5] В особых случаях повторной инициации после uORFs, eIF3 может оставаться связанным с рибосомой за счет удлинения и терминации, чтобы способствовать последующим событиям инициации.[6] Исследования также показали, что eIF3 играет роль в программировании остановить считывание кодонов в дрожжах, взаимодействуя с пре-терминирующими комплексами и препятствуя декодированию.[7]

Взаимодействия

eIF3 связывает малая рибосомная субъединица (40S) на стороне растворителя и рядом с ней и служит каркасом для нескольких других факторов инициирования, вспомогательный фактор DHX29, и мРНК. eIF3 входит в состав многофакторного комплекса (МФК) и 43S и 48S преинициационные комплексы (ПОС).[4] Взаимодействие eIF3 с другими факторами инициации может варьироваться у разных видов; например, eIF3 млекопитающих напрямую взаимодействует с eIF4F сложный (через eIF4G ), а у бутонизированных дрожжей эта связь отсутствует.[4] Однако eIF3 как млекопитающих, так и дрожжей независимо связывается eIF1, eIF4B, и eIF5.[2][8]

Несколько субъединиц eIF3 содержат Мотивы распознавания РНК (RRM) и другие РНК-связывающие домены для образования мультисубъединичного РНК-связывающего интерфейса, через который eIF3 взаимодействует с клеточными и вирусными IRES мРНК, включая ВГС IRES.[4] Также было показано, что eIF3 специфически связывает м6А модифицированная РНК внутри 5'UTRs для продвижения независимого от заглавных букв перевода.[9]

Все пять основных субъединиц eIF3 почкующихся дрожжей присутствуют в стрессовые гранулы, а также несколько других факторов перевода.[10]

Структура

Функциональный комплекс eIF3 может быть очищен из природных источников или восстановлен из рекомбинантно экспрессируемых субъединиц.[11][12] Отдельные субъединицы структурно характеризуются: Рентгеновская кристаллография и ЯМР, а комплексы характеризуются Крио-ЭМ.[13][14][15] Структура полного человеческого eIF3 недоступна, но почти полный комплекс был определен при среднем разрешении в контексте 43S PIC.[1] Структурное ядро ​​eIF3 млекопитающих часто описывается как пятилепестковая частица с антропоморфными особенностями, состоящая в основном из октамера PCI / MPN.[12] Домены PCI названы из-за структурного сходства между протеасома крышка (P), Сигналосома COP9 (C) и eIF3 (I), тогда как домены MPN названы из-за структурного сходства с N-концевыми доменами Mpr1-PadI.[12]

Сигнализация

eIF3 служит концентратором для передачи сигналов сотовой связи через S6K1 и mTOR /Raptor.[16] В частности, eIF3 связывается с S6K1 в его неактивном состоянии, а активированный mTOR / Raptor связывается с eIF3 и фосфорилирует S6K1, способствуя его высвобождению из eIF3. Затем фосфорилированный S6K1 может фосфорилировать ряд собственных мишеней, включая eIF4B, таким образом, служа механизмом управления трансляцией.

Болезнь

Отдельные субъединицы eIF3 сверхэкспрессируются (a, b, c, h, i и m) и недоэкспрессируются (e, f) при множественном раке человека.[3] При раке груди и злокачественном раке простаты eIF3h сверхэкспрессируется.[17] Было также показано, что eIF3 связывает определенный набор мРНК пролиферации клеток и регулирует их трансляцию.[18] eIF3 также участвует в жизненных циклах ряда важных патогенов человека, включая ВИЧ и ВГС. В частности, d-субъединица eIF3 является субстратом Протеаза ВИЧ и генетический нокдаун субъединиц eIF3 d, e или f приводит к повышенной вирусной инфекционности по неизвестным причинам.[19]

Подразделения

Субъединицы eIF3 существуют на равных стехиометрия в пределах комплекса, за исключением eIF3J, который слабо связан и не является необходимым для жизнеспособности у некоторых видов.[11][20][21] Субъединицы изначально были организованы в алфавитном порядке по молекулярной массе у млекопитающих (A - наивысший), но расположение молекулярной массы может варьироваться между видами.[22]

СубъединицаМВт (кДа)[A]Ключевая особенность
А167Активизируется при нескольких видах рака человека.[3] Сшивает непосредственно с клеточной мРНК.[18] Содержит домен PCI.[12]
B92Активизируется при нескольких видах рака.[3] Сшивает непосредственно с клеточной мРНК.[18] Содержит RRM.[11]
C105Активизируется при нескольких видах рака.[3] Содержит домен PCI.[12] Имеет человеческий паралог eIF3CL.
D64Незаменим для роста в делящиеся дрожжи.[4] Сшивает непосредственно с клеточной мРНК[18] и связывает 5'cap избранных мРНК.[23] Субстрат протеазы ВИЧ.[19]
E52Подавляется при раке груди и легких.[3] Несущественен для роста делящихся дрожжей[24] и Neurospora crassa.[21] Содержит домен PCI.[12]
F38Подавляется при нескольких формах рака.[3] Содержит домен MPN.[12]
грамм36Содержит RRM.[11] Сшивает непосредственно с клеточной мРНК.[18]
ЧАС40Активизируется при нескольких видах рака.[3] Несущественен для роста делящихся дрожжей,[25] Neurospora crassa,[21] и линии клеток человека.[26][27] Содержит домен MPN.[12]
я36Активизируется при нескольких видах рака.[3]
J29Слабо связанная нестехиометрическая субъединица.[4] Связывает 40S субъединицу рибосомы в центре декодирования.[28] Несущественен для роста бутонизированных дрожжей.[4]
K25Несущественный для роста Neurospora crassa.[21] Содержит домен PCI.[12]
L67Несущественен для роста Neurospora crassa.[21] Содержит домен PCI.[12]
M43Активизируется при раке толстой кишки человека.[3]

А Молекулярный вес человеческих субъединиц от Uniprot.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б де Жорж, Амеди; Дхоте, Видья; Кун, Лауриан; Hellen, Christopher U.T .; Пестова, Татьяна В .; Франк, Иоахим; Хашем, Ясер (2015). «Структура eIF3 млекопитающих в контексте преинициативного комплекса 43S». Природа. 525 (1770): 491–5. Bibcode:2015Натура.525..491D. Дои:10.1038 / природа14891. ISSN  0028-0836. ЧВК  4719162. PMID  26344199.
  2. ^ а б Aitken, Colin E .; Лорш, Джон Р. (2012). «Механистический обзор инициации трансляции у эукариот». Nat. Struct. Мол. Биол. 19 (6): 568–576. Дои:10.1038 / nsmb.2303. PMID  22664984.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j Херши, Джон В. (2015). «Роль eIF3 и его отдельных субъединиц при раке». Биохим. Биофиз. Acta. 1849 (7): 792–800. Дои:10.1016 / j.bbagrm.2014.10.005. ISSN  1874-9399. PMID  25450521.
  4. ^ а б c d е ж грамм час Хиннебуш, Алан Г. (2006). «eIF3: универсальный каркас для комплексов инициации трансляции». Trends Biochem. Наука. 31 (10): 553–562. Дои:10.1016 / j.tibs.2006.08.005. ISSN  0968-0004. PMID  16920360.
  5. ^ Писарев, Андрей В .; Hellen, Christopher U.T .; Пестова, Татьяна В. (2007). «Рециклинг эукариотических рибосомных комплексов после терминации». Клетка. 131 (2): 286–99. Дои:10.1016 / j.cell.2007.08.041. ЧВК  2651563. PMID  17956730.
  6. ^ Зоненберг, Наум; Хиннебуш, Алан Г. (2009). «Регуляция инициации трансляции у эукариот: механизмы и биологические мишени». Клетка. 136 (4): 731–745. Дои:10.1016 / j.cell.2009.01.042. ЧВК  3610329. PMID  19239892. Получено 19 февраля 2016.
  7. ^ Безноскова, Петра; Вагнер, Сьюзен; Янсен, Мирте Эсмеральда; фон дер Хаар, Тобиас; Валасек, Леос Шивая (2015). «Фактор инициации трансляции eIF3 способствует считыванию запрограммированного стоп-кодона». Нуклеиновые кислоты Res. 43 (10): 5099–5111. Дои:10.1093 / нар / gkv421. ЧВК  4446449. PMID  25925566. Получено 27 февраля 2016.
  8. ^ Джексон, Ричард Дж .; Hellen, Christopher U.T .; Пестова, Татьяна В. (2010). «Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы его регуляции». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 11 (2): 113–127. Дои:10.1038 / nrm2838. ЧВК  4461372. PMID  20094052.
  9. ^ Мейер, Кейт Д .; Патил, Дипак П .; Чжоу, Цзюнь; Зиновьев, Александра; Скабкин, Максим А .; Элементо, Оливье; Пестова, Татьяна В .; Цян, Шу-Бин; Джеффри, Сэми Р. (ноябрь 2015 г.). "5 'UTR m6A продвигает независимую от шапки трансляцию". Клетка. 163 (4): 999–1010. Дои:10.1016 / j.cell.2015.10.012. ЧВК  4695625. PMID  26593424. Получено 10 января 2016.
  10. ^ Уоллес, Эдвард WJ; Кир-Скотт, Джейми Л .; Пилипенко, Евгений В .; Schwartz, Michael H .; Ласковск, Павел Р .; Ройек, Александр Е .; Катанск, Кристофер Д .; Рибак, Джошуа А .; Дион, Майкл Ф .; Франкс, Александр М .; Аирольди, Эдоардо М.; Пан, Дао; Будник, Богдан А .; Драммонд, Д. Аллан (2015). «Обратимые, специфические, активные агрегаты эндогенных белков собираются при тепловом стрессе». Клетка. 162 (6): 1286–1298. Дои:10.1016 / j.cell.2015.08.041. ЧВК  4567705. PMID  26359986.
  11. ^ а б c d Чжоу, Мин; Sandercock, Alan M .; Фрейзер, Кристофер С .; Ридлова, Габриэла; Стивенс, Элейн; Schenauer, Matthew R .; Ёкои-Фонг, Тереза; Барский, Даниил; Лири, Джули А .; Херши, Джон В .; Дудна, Дженнифер А .; Робинсон, Кэрол В. (ноябрь 2008 г.). «Масс-спектрометрия выявляет модульность и полную карту взаимодействия субъединиц эукариотического фактора трансляции eIF3». Proc. Natl. Акад. Наука. 105 (47): 18139–44. Дои:10.1073 / pnas.0801313105. ЧВК  2587604. PMID  18599441.
  12. ^ а б c d е ж грамм час я j Солнце, Чаомин; Тодорович, Александар; Querol-Audi, Jordi; Бай, Юнь; Вилла, Нэнси; Снайдер, Моника; Ашчян, Джон; Льюис, Кристофер С .; Хартленд, аббатство; Градиа, Скотт; Фрейзер, Кристофер С .; Дудна, Дженнифер А .; Ногалес, Ева; Кейт, Джейми Х. Д. (2011). «Функциональная реконструкция человеческого фактора инициации трансляции эукариот 3 (eIF3)». Proc. Natl. Акад. Наука. 108 (51): 20473–20478. Bibcode:2011ПНАС..10820473С. Дои:10.1073 / pnas.1116821108. ЧВК  3251073. PMID  22135459.
  13. ^ Лю, Йи; Нойман, Петр; Kuhle, Berhard; Монеке, Томас; Шелл, Стефани; Чари, Ашвин; Фичнер, Ральф (2014). «Фактор инициации трансляции eIF3b содержит девятилопастный b-пропеллер и взаимодействует с рибосомной субъединицей 40S». Структура. 22 (6): 923–930. Дои:10.1016 / j.str.2014.03.010. PMID  24768115.
  14. ^ ЭльАнтак, Латифа; Вагнер, Сьюзен; Херманова, Анна; Караскова, Мартина; Руткай, Edit; Лукавский, Петр Дж .; Валасек, Лев (2010). «Незаменимая N-концевая половина eIF3j / HCR1 взаимодействует со своим структурно консервативным партнером по связыванию eIF3b / PRT1-RRM и с eIF1A при строгом отборе AUG». J. Mol. Биол. 396 (4): 1097–1116. Дои:10.1016 / j.jmb.2009.12.047. ЧВК  2824034. PMID  20060839.
  15. ^ Сиридечадилок, Бунпоте; Фрейзер, Кристофер С .; Холл, Ричард Дж .; Дудна, Дженнифер А .; Ногалес, Ева (2005). «Структурные роли фактора трансляции человека eIF3 в инициации синтеза белка». Наука. 310 (5753): 1513–1515. Bibcode:2005Наука ... 310.1513S. Дои:10.1126 / science.1118977. PMID  16322461.
  16. ^ Хольц, Марина К .; Ballif, Bryan A .; Gygi, Стивен П .; Бленис, Джон (2005). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и событий упорядоченного фосфорилирования». Клетка. 123 (4): 569–580. Дои:10.1016 / j.cell.2005.10.024. PMID  16286006. Получено 1 марта 2016.
  17. ^ Сюй, Ичэнь; Руджеро, Давиде (2020). «Роль трансляционного контроля в онкогенезе и его терапевтическое значение». Ежегодный обзор биологии рака. 4: 437–457. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033420.
  18. ^ а б c d е Ли, Эми С.Ю .; Крануш, Филип Дж .; Кейт, Джейми Х.Д. (2015). «eIF3 нацелен на информационные РНК клеточной пролиферации для активации или репрессии трансляции». Природа. 522 (7554): 111–114. Bibcode:2015Натура.522..111л. Дои:10.1038 / природа14267. ISSN  0028-0836. ЧВК  4603833. PMID  25849773.
  19. ^ а б Егер, Стефани; Цимерманчич, Питер; Гульбахче, Натали; Джонсон, Джеффри Р .; Макговерн, Кэтрин Э .; Clarke, Starlynn C .; Шалес, Майкл; Mercenne, Gaelle; Паче, Ларс; Ли, Кэти; Эрнандес, Хильда; Jang, Gwendolyn M .; Roth, Shoshannah L .; Акива, Эял; Марлетт, Джон; Стивенс, Мелани; Д’Орсо, Иван; Фернандес, Джейсон; Фэйи, Мари; Махон, Катал; О’Донохью, Энтони Дж .; Тодорович, Александар; Моррис, Джон Х .; Maltby, David A .; Альбер, Том; Кэгни, Джерард; Бушман, Фредерик Д .; Янг, Джон А .; Чанда, Сумит К .; Сандквист, Уэсли I .; Кортемме, Таня; Эрнандес, Райан Д .; Craik, Charles S .; Бурлингейм, Альма; Сали, Андрей; Франкель, Алан Д .; Кроган, Неван Дж. (2011). «Глобальный ландшафт белковых комплексов ВИЧ – человека». Природа. 481 (7381): 365–70. Дои:10.1038 / природа10719. ISSN  0028-0836. ЧВК  3310911. PMID  22190034.
  20. ^ Валасек, Лев; Гашек, Иржи; Трахсель, Ганс; Имре, Эстер Мария; Руис, Хельмут (1999). «Ген HCR1 Saccharomyces cerevisiae, кодирующий гомолог субъединицы p35 человеческого фактора инициации трансляции 3 (eIF3), является высококопийным супрессором чувствительной к температуре мутации в субъединице Rpg1p дрожжевого eIF3». J. Biol. Chem. 274 (39): 27567–72. Дои:10.1074 / jbc.274.39.27567. PMID  10488093.
  21. ^ а б c d е Смит, М. Дуэйн; Ю, Гу; Querol-Audí, Jordi; Vogan, Jacob M .; Нитидо, Адам; Кейт, Джейми Х.Д. (Ноябрь 2013). «Человекоподобный фактор инициации эукариотической трансляции 3 из Neurospora crassa». PLOS ONE. 8 (11): e78715. Bibcode:2013PLoSO ... 878715S. Дои:10.1371 / journal.pone.0078715. ЧВК  3826745. PMID  24250809.
  22. ^ Браунинг, Карен С .; Галли, Дэниел Р .; Херши, Джон В. Б.; Майтра, Умадас; Меррик, Уильям С .; Норбери, Крис (май 2001 г.). «Единая номенклатура субъединиц фактора инициации эукариот 3». Trends Biochem. Наука. 26 (5): 284. Дои:10.1016 / S0968-0004 (01) 01825-4. PMID  11426420.
  23. ^ Ли, Эми С. Й .; Kranzusch, Philip J .; Дудна, Дженнифер А .; Кейт, Джейми Х. Д. (27.07.2016). «eIF3d представляет собой белок, связывающий кэп мРНК, который необходим для специальной инициации трансляции». Природа. Springer Nature. 536 (7614): 96–99. Bibcode:2016Натура 536 ... 96л. Дои:10.1038 / природа18954. ISSN  0028-0836. ЧВК  5003174. PMID  27462815.
  24. ^ Акиёси, Юдзи; Клейтон, Джейсон; Фан, Лон; Ямамото, Масаюки; Hinnebusch, Alan G .; Ватанабэ, Ёсинори; Асано, Кацура (27 декабря 2000). «Гомолог расщепляющегося дрожжевого белка мыши Int-6, кодируемого сайтом интеграции вируса опухоли молочной железы мыши, ассоциирован с консервативными основными субъединицами фактора 3 инициации трансляции эукариот». Журнал биологической химии. Американское общество биохимии и молекулярной биологии (ASBMB). 276 (13): 10056–10062. Дои:10.1074 / jbc.m010188200. ISSN  0021-9258. PMID  11134033.
  25. ^ Рэй, Анирбан; Бандйопадхьяй, Амитабха; Мацумото, Томохиро; Дэн, Хайтен; Майтра, Умадас (2008). «Субъединица фактора инициации трансляции 3 делящихся дрожжей eIF3h не является существенной для глобальной инициации трансляции, но делеция eif3h + влияет на образование спор». Дрожжи. Вили-Блэквелл. 25 (11): 809–823. Дои:10.1002 / да.1635. ISSN  0749-503X. PMID  19061185.
  26. ^ Смит, М. Дуэйн; Араке-Такка, Луиза; Нитидо, Адам; Монтабана, Элизабет; Парк, Аннси; Кейт, Джейми Х. (2016). «Сборка eIF3, опосредованная вставкой взаимозависимой субъединицы». Структура. Elsevier BV. 24 (6): 886–896. Дои:10.1016 / j.str.2016.02.024. ISSN  0969-2126. ЧВК  4938246. PMID  27210288.
  27. ^ Джонсон, Алекс G .; Петров, Алексей Н .; Фукс, Габриэле; Маджзуб Карим; Гросли, Росслин; Чой, Чжунхон; Пуглиси, Джозеф Д. (09.11.2017). «Флуоресцентно-меченый eIF3 человека для спектроскопии одиночных молекул». Исследования нуклеиновых кислот. Издательство Оксфордского университета (ОУП). 46 (2): e8. Дои:10.1093 / нар / gkx1050. ISSN  0305-1048. ЧВК  5778468. PMID  29136179.
  28. ^ Фрейзер, Кристофер С .; Берри, Кэтрин Е .; Херши, Джон В. Б.; Дудна, Дженнифер А. (2007). «eIF3j находится в центре декодирования рибосомной субъединицы 40S человека». Молекулярная клетка. 26 (6): 811–819. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.05.019. PMID  17588516. Получено 19 февраля 2016.