SCN8A - SCN8A

SCN8A
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 3WFN
Идентификаторы
Псевдонимы	SCN8A, CERIII, CIAT, EIEE13, MED, NaCh6, Nav1.6, PN4, альфа-субъединица 8 потенциалзависимого натриевого канала, BFIS5, MYOCL2
Внешние идентификаторы	OMIM: 600702 MGI: 103169 ГомолоГен: 7927 Генные карты: SCN8A
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 12 (человек)[1] Группа 12q13.13 Начинать 51,590,266 бп[1] Конец 51,812,864 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 15 (мышь)[2] Группа 15 56,39 см | 15 F1 Начинать 100,869,858 бп[2] Конец 101,045,938 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание нуклеотидов • активность натриевых каналов • активность потенциалзависимого ионного канала • активность ионного канала • Связывание АТФ • GO: 0001948 связывание с белками • активность потенциалзависимых натриевых каналов Сотовый компонент • комплекс напряженно-управляемых натриевых каналов • неотъемлемый компонент мембраны • мембрана • узел Ранвье • Z диск • начальный сегмент аксона • цитоплазматический пузырек • клеточная мембрана • аксон Биологический процесс • деполяризация мембраны во время потенциала действия • развитие периферической нервной системы • транспорт ионов натрия • регуляция трансмембранного транспорта ионов • ионный транспорт • развитие нервной системы • трансмембранный перенос ионов • трансмембранный транспорт • миелинизация • потенциал действия нейронов • трансмембранный транспорт ионов натрия Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	6334	20273
Ансамбль	ENSG00000196876	ENSMUSG00000023033
UniProt	Q9UQD0	Q9WTU3
RefSeq (мРНК)	NM_001177984 NM_014191 NM_175894 NM_001330260 NM_001369788	NM_001077499 NM_011323
RefSeq (белок)	NP_001171455 NP_001317189 NP_055006 NP_001356717	NP_001070967 NP_035453
Расположение (UCSC)	Chr 12: 51,59 - 51,81 Мб	Chr 15: 100,87 - 101,05 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Натриевый канал, потенциал-gated, тип VIII, альфа-субъединица также известен как SCN8A или же Na_v1.6 это мембрана белок закодировано SCN8A ген.^[5] Na_v1.6 представляет собой изоформу одного натриевого канала и является первичным напряженно-управляемый натриевый канал на узлы Ранвье. Каналы сконцентрированы в сенсорных и моторных аксонах периферической нервной системы и сгруппированы в узлах центральной нервной системы.^[6][7][8]

Структура

Na_v1.6 кодируется геном SCN8A, который содержит 27 экзонов и имеет размер 170 т.п.н. Напряжение закрытого натриевого канала состоит из 1980 остатков. Как и другие натриевые каналы, Na_v1.6 представляет собой мономер, состоящий из четырех гомологичных доменов (I-IV) и 25 трансмембранных сегментов. SCN8A кодирует трансмембранные сегменты S3-S4, которые образуют внутриклеточную петлю.^[9]

Функция

Na_v1.6 потенциалов действия, показанных синим цветом, демонстрируют большую деполяризацию, более высокую частоту и более длительное время возбуждения перед деполяризацией по сравнению с потенциалами действия, наблюдаемыми в других изоформах натриевых каналов, показанных красным.

Как и другие ионные каналы натрия, Na_v1.6 способствует распространению потенциала действия, когда мембранный потенциал является деполяризованный притоком Na⁺ ионы. Однако Na_v1.6 способен выдерживать повторяющееся возбуждение и стрельбу. Высокочастотная характеристика возбуждения Na_v1.6 вызвано постоянным и возобновляющимся натриевым током. Эта характеристика вызвана медленной активацией натриевого канала после реполяризации,^[10] который допускает установившийся натриевый ток после начального распространения потенциала действия. Установившийся натриевый ток способствует деполяризации следующего потенциала действия. Кроме того, порог активации Na_v1,6 ниже по сравнению с другими распространенными натриевыми каналами, такими как Na_v1.2. Эта функция позволяет Na_v1,6 каналов для быстрого восстановления после инактивации и поддержания высокого уровня активности.^[11]

Na_v1.6 экспрессируется главным образом в узлах Ранвье в миелинизированных аксонах, но также в высокой степени концентрируется на дистальном конце аксонного холма, в гранулярных клетках мозжечка и нейронах Пуркинье и в меньшей степени в немиелинизированных аксонах и дендритах.^[11] Учитывая расположение На_v1.6, канал способствует порогу срабатывания данного нейрона, поскольку электрические импульсы от различных входов суммируются на аксональный бугорок чтобы достичь порога возбуждения перед распространением по аксону. Другие изоформы натриевых каналов экспрессируются на дистальном конце бугорка аксона, включая Na_v1.1 и Na_v1.2.^[7]

Мотив Nav1.6 IQ в комплексе с CaM^[12]

Na_V1,6 канала демонстрируют устойчивость к регуляции фосфорилирования белков. Натриевые каналы модулируются протеинкиназа А и протеинкиназа C (PKC) фосфорилирование, которое снижает пиковые токи натрия. Дофамин и ацетилхолин уменьшают натриевые токи в пирамидных нейронах гиппокампа за счет фосфорилирования. Точно так же рецепторы серотонина в префронтальной коре регулируются PKC, чтобы уменьшить натриевые токи.^[10] Фосфорилированная регуляция натриевых каналов помогает замедлить инактивацию. Однако Na_V1.6 каналов не имеют адекватных сайтов протеинкиназы. Сайты фосфорилирования по аминокислотным остаткам Ser573 и Ser687 обнаружены в других натриевых каналах, но не очень консервативны в Na_V1.6. Отсутствие остатков серина приводит к способности канала постоянно и быстро срабатывать после инактивации.^[13]

Na_V1.6, наоборот, регулируется кальмодулином (CaM). CaM взаимодействует с изолейцин-глутаминовым (IQ) мотивом Na_V1.6, чтобы отключить канал. Мотив IQ сворачивается в спираль при взаимодействии с CaM, и CaM инактивирует Na._V1,6 в зависимости от концентрации кальция. Затем_V1.6 IQ демонстрирует умеренное сродство к CaM по сравнению с другими изоформами натриевых каналов, такими как Na_V1.6. Разница в сродстве к CaM способствует увеличению Na_V1.6 устойчивость к инактивации.^[14]

Клиническое значение

Первую известную мутацию у человека обнаружили Кришна Вирама и Майкл Хаммер в 2012 году.^[15] Геном ребенка с эпилептической энцефалопатией был секвенирован и выявил de novo миссенс-мутация, p.Asn1768Asp. Миссенс-мутации в Na_v1.6 увеличил функцию канала за счет увеличения продолжительности постоянного натриевого тока и предотвратил полную инактивацию после гиперполяризации. 20% первоначального тока сохранялось через 100 мс после гиперполяризации, что приводило к повышенной возбудимости нейрона и увеличивало вероятность преждевременного или непреднамеренного срабатывания. Помимо эпилептической энцефалопатии, пациент имел задержку в развитии, аутизм, умственную отсталость и атаксию.

Конверсия натриевых каналов участвует в демиелинизации аксонов, связанных с рассеянным склерозом (РС). На ранних стадиях миелинизации незрелый Na_vВ 1,2 канала больше, чем Na_v1,6 в аксонах. Однако зрелый Na_v1,6 канала постепенно заменяют другие каналы по мере продолжения миелинизации, что позволяет увеличить скорость проводимости с учетом более низкого порога Na_v1.6.^[7] Однако в моделях MS конверсия натриевых каналов из зрелого Na_v1,6 к Na_v1.2 соблюдается.^[16]

Смотрите также

• Натриевый канал
• паралитический - ортолог SCN8A в Дрозофила

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000196876 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023033 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Entrez: натриевые каналы SCN8A, управляемые по напряжению, тип VIII, альфа-субъединица».
6. Колдуэлл Дж. Х., Шаллер К. Л., Лашер Р. С., Пелеш Э., Левинсон С. Р. (май 2000 г.). «Натриевые каналы Na (v) 1.6 локализованы в узлах ранвье, дендритах и ​​синапсах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (10): 5616–20. Дои:10.1073 / pnas.090034797. ЧВК  25877. PMID  10779552.
7. Бойко Т., Расбанд М.Н., Левинсон С.Р., Колдуэлл Дж. Х., Мандель Дж., Триммер Дж. С., Мэтьюз Дж. (Апрель 2001 г.). «Компактный миелин определяет дифференциальное нацеливание двух изоформ натриевых каналов в одном аксоне». Нейрон. 30 (1): 91–104. Дои:10.1016 / s0896-6273 (01) 00265-3. PMID  11343647. S2CID  7168889.
8. Цумака Э., Тишлер А.С., Сангамесваран Л., Эглен Р.М., Хантер Дж.С., Новакович С.Д. (апрель 2000 г.). «Дифференциальное распределение тетродотоксин-чувствительного натриевого канала rPN4 / NaCh6 / Scn8a в нервной системе». Журнал неврологических исследований. 60 (1): 37–44. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-4547 (20000401) 60: 1 <37 :: AID-JNR4> 3.0.CO; 2-W. PMID  10723066.
9. О'Брайен Дж. Э., Мейслер М. Х. (октябрь 2013 г.). «Натриевый канал SCN8A (Nav1.6): свойства и мутации de novo при эпилептической энцефалопатии и умственной отсталости». Границы генетики. 4: 213. Дои:10.3389 / fgene.2013.00213. ЧВК  3809569. PMID  24194747.
10. Чен Ю., Ю. Ф. Х., Шарп Е. М., Бичем Д., Шойер Т., Каттералл, Вашингтон, США (август 2008 г.). «Функциональные свойства и дифференциальная нейромодуляция каналов Na (v) 1.6». Молекулярная и клеточная нейронауки. 38 (4): 607–15. Дои:10.1016 / j.mcn.2008.05.009. ЧВК  3433175. PMID  18599309.
11. Freeman SA, Desmazières A, Fricker D, Lubetzki C, Sol-Foulon N (февраль 2016 г.). «Механизмы кластеризации натриевых каналов и их влияние на проведение аксонального импульса». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 73 (4): 723–35. Дои:10.1007 / s00018-015-2081-1. ЧВК  4735253. PMID  26514731.
12. Редди Чичили В.П., Сяо Й., Ситхараман Дж., Камминз Т.Р., Сивараман Дж. (2013). «Структурная основа модуляции нейронального потенциал-зависимого натриевого канала NaV1.6 с помощью кальмодулина». Научные отчеты. 3: 2435. Дои:10.1038 / srep02435. ЧВК  3743062. PMID  23942337.
13. Чен Й., Ю. Ф. Х., Шарп Е. М., Бичем Д., Шойер Т., Каттералл, Вашингтон. (Август 2008 г.). «Функциональные свойства и дифференциальная нейромодуляция каналов Na (v) 1.6». Молекулярная и клеточная нейронауки. 38 (4): 607–15. Дои:10.1016 / j.mcn.2008.05.009. ЧВК  3433175. PMID  18599309.
14. Редди Чичили, вице-президент, Сяо Ю., Ситхараман Дж., Камминз Т.Р., Сивараман Дж. (14 августа 2013 г.). «Структурная основа модуляции нейронального потенциал-зависимого натриевого канала NaV1.6 с помощью кальмодулина». Научные отчеты. 3: 2435. Дои:10.1038 / srep02435. ЧВК  3743062. PMID  23942337.
15. Вирама К.Р., О'Брайен Дж. Э., Мейслер М. Х., Ченг Х, Диб-Хадж С. Д., Ваксман С. Г., Талвар Д., Гирираджан С., Эйхлер Э. Э., Рестифо Л. Л., Эриксон Р. П., Хаммер М. Ф. (март 2012 г.). «De novo патогенная мутация SCN8A, идентифицированная с помощью полногеномного секвенирования семейного квартета, пораженного детской эпилептической энцефалопатией и SUDEP». Американский журнал генетики человека. 90 (3): 502–10. Дои:10.1016 / j.ajhg.2012.01.006. ЧВК  3309181. PMID  22365152.
16. Кранер М.Дж., Ньюкомб Дж., Блэк Д.А., Хартл С., Кузнер М.Л., Ваксман С.Г. (май 2004 г.). «Молекулярные изменения в нейронах при рассеянном склерозе: изменение аксональной экспрессии натриевых каналов Nav1.2 и Nav1.6 и обменника Na + / Ca2 +». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (21): 8168–73. Дои:10.1073 / pnas.0402765101. ЧВК  419575. PMID  15148385.

дальнейшее чтение

• Каттералл В.А., Голдин А.Л., Ваксман С.Г. (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией потенциалзависимых натриевых каналов". Фармакологические обзоры. 57 (4): 397–409. Дои:10.1124 / пр.57.4.4. PMID  16382098. S2CID  7332624.
• Берджесс Д.Л., Корман Д.К., Галт Дж., Пламмер Н.В., Джонс Дж. М., Спир Б., Мейслер М. Х. (август 1995 г.). "Мутация нового гена натриевого канала, Scn8a, при болезни моторной замыкательной пластинки мутанта мыши"'". Природа Генетика. 10 (4): 461–5. Дои:10.1038 / ng0895-461. PMID  7670495. S2CID  28941670.
• Пламмер Н.В., МакБерни М.В., Мейслер М.Х. (сентябрь 1997 г.). «Альтернативный сплайсинг натриевого канала SCN8A предсказывает усеченный двухдоменный белок в мозге плода и ненейронных клетках». Журнал биологической химии. 272 (38): 24008–15. Дои:10.1074 / jbc.272.38.24008. PMID  9295353.
• Пламмер Н.В., Галт Дж., Джонс Дж. М., Берджесс Д. Л., Спрунгер Л. К., Корман Д. К., Мейслер М. Х. (декабрь 1998 г.). «Организация экзона, кодирующая последовательность, физическое картирование и полиморфные внутригенные маркеры для гена человеческого нейронального натриевого канала SCN8A». Геномика. 54 (2): 287–96. Дои:10.1006 / geno.1998.5550. PMID  9828131.
• Анис Й., Нюрнберг Б., Височек Л., Рейсс Н., Наор З., Коэн-Армон М. (март 1999 г.). «Активация Go-белков деполяризацией мембраны, отслеживаемая фотоаффинной меткой in situ галфа-белков с помощью [alpha32P] GTP-азидоанилида». Журнал биологической химии. 274 (11): 7431–40. Дои:10.1074 / jbc.274.11.7431. PMID  10066808.
• Колдуэлл Дж. Х., Шаллер К. Л., Лэшер Р. С., Пелеш Э., Левинсон С. Р. (май 2000 г.). «Натриевые каналы Na (v) 1.6 локализованы в узлах ранвье, дендритах и ​​синапсах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (10): 5616–20. Дои:10.1073 / pnas.090034797. ЧВК  25877. PMID  10779552.
• Виттмак Е.К., Раш А.М., Кранер М.Дж., Гольдфарб М., Ваксман С.Г., Диб-Хадж С.Д. (июль 2004 г.). «Фактор 2B, гомологичный фактору роста фибробластов: ассоциация с Nav1.6 и избирательная колокализация в узлах Ранвье аксонов дорсального корешка». Журнал неврологии. 24 (30): 6765–75. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1628-04.2004. ЧВК  6729706. PMID  15282281.
• Раймонд С.К., Касл Дж., Гарретт-Энгеле П., Armor CD, Кан З., Циноремас Н., Джонсон Дж. М. (октябрь 2004 г.). «Экспрессия альтернативно сплайсированных генов альфа-субъединиц натриевых каналов. Уникальные паттерны сплайсинга наблюдаются в ганглиях задних корешков». Журнал биологической химии. 279 (44): 46234–41. Дои:10.1074 / jbc.M406387200. PMID  15302875.
• Дрюс В.Л., Либерман А.П., Мейслер М.Х. (февраль 2005 г.). «Множественные транскрипты натриевого канала SCN8A (Na (V) 1.6) с альтернативными 5'- и 3'-нетранслируемыми областями и начальная характеристика промотора SCN8A». Геномика. 85 (2): 245–57. Дои:10.1016 / j.ygeno.2004.09.002. PMID  15676283.
• Виттмак Е.К., Раш А.М., Хадмон А., Ваксман С.Г., Диб-Хадж С.Д. (июль 2005 г.). «Управляемый напряжением натриевый канал Nav1.6 модулируется митоген-активируемой протеинкиназой p38». Журнал неврологии. 25 (28): 6621–30. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0541-05.2005. ЧВК  6725417. PMID  16014723.
• Скьявон Э, Сакко Т., Кассулини Р.Р., Гуррола Г., Темпия Ф., Поссани Л.Д., Ванке Э. (июль 2006 г.). «Возрождающийся датчик тока и напряжения усиливает активацию токсином бета-скорпиона только в канале Nav1.6. Значение для нейронов Пуркинье мышей». Журнал биологической химии. 281 (29): 20326–37. Дои:10.1074 / jbc.M600565200. PMID  16702217.
• Сирахата Э., Ивасаки Х., Такаги М., Лин С., Беннетт В., Окамура Ю., Хаясака К. (сентябрь 2006 г.). «Анкирин-G регулирует инактивацию нейронального натриевого канала, Nav1.6». Журнал нейрофизиологии. 96 (3): 1347–57. Дои:10.1152 / jn.01264.2005. PMID  16775201.
• Блэк Дж. А., Ньюкомб Дж., Трапп Б. Д., Ваксман С. Г. (сентябрь 2007 г.). «Экспрессия натриевых каналов в бляшках хронического рассеянного склероза». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии. 66 (9): 828–37. Дои:10.1097 / nen.0b013e3181462841. PMID  17805013.

внешняя ссылка

• «Веб-сайт и реестр SCN8A». Университет Аризоны.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.