GATA2 дефицит - GATA2 deficiency

GATA2 дефицит
Другие именаГаплонедостаточность GATA2, синдром дефицита GATA2

GATA2 дефицит группа из нескольких расстройств, вызванных общим дефектом, а именно семейным или спорадическим инактивирующие мутации в одном из двух родительских GATA2 гены. Эти аутосомно-доминантный мутации вызывают редукцию, т.е. гаплонедостаточность на клеточных уровнях продукта гена, GATA2. GATA2 белок это фактор транскрипции критический для эмбриональное развитие, обслуживание и функциональность кроветворный, лимфатический, и другие тканиобразующие стволовые клетки. Вследствие этих мутаций клеточные уровни GATA2 недостаточны, и у людей со временем развиваются гематологические, иммунологические, лимфатические или другие проявления, которые могут начаться как явно доброкачественные аномалии, но обычно прогрессируют до тяжелой органной (например, легочной) недостаточности. оппортунистические инфекции, рака, вызванного вирусной инфекцией, миелодиспластический синдром, и / или лейкемия. Дефицит GATA2 опасен для жизни и предраковое состояние.[1][2]

Различные проявления дефицита GATA2 включают: 1) Моноцитопения и Mycobacterium Avium Complex / Дендритные клетки, моноциты, дефицит лимфоцитов B и NK (например, MonoMAC или MonoMAC / DCML); 2) Синдром Эмбергера; 3) семейный миелодиспластический синдром /острый миелоидный лейкоз (например, семейный МДС / ОМЛ); 3) хронический миеломоноцитарный лейкоз (т.е. CMML); и 4) другие аномалии, такие как апластическая анемия, хронический нейтропения, и широкий спектр иммунологические дефекты.[2] Каждое из этих проявлений характеризуется определенным набором признаков и симптомов, но часто включает признаки и симптомы, более характерные для других проявлений дефицита GATA2. Кроме того, люди с идентичными GATA2 генные мутации могут проявляться по-разному.[1][2][3][4]

До 2011 года MonoMAC и синдром Эмбергера клинически определялись как не связанные между собой. генетические нарушения. Однако в 2011 г. было обнаружено, что все случаи обоих заболеваний вызваны инактивирующими мутациями в GATA2 ген. Впоследствии некоторые, но не все случаи расширяющегося списка других четко определенных расстройств были приписаны инактивации. GATA2 мутации. В то время как MonoMAC, синдром Эмбергера и растущий список всех других заболеваний, отмеченных инактивацией GATA2 мутации гена в настоящее время классифицируются как единое клиническое явление, называемое дефицитом GATA2, MonoMAC и синдром Эмбергера иногда все еще рассматриваются как отдельные клинические объекты.[2] Здесь дефицит GATA2 включает все нарушения, вызванные инактивацией GATA2 мутации. Определенный как таковой, дефицит GATA2 является неожиданно частой основной причиной растущего списка заболеваний. Однако важно то, что его лечение в корне отличается от того, которое используется для лечения случаев этих расстройств, которые не связаны с дефицитом GATA2.[2]

Презентаций

Представления о дефиците GATA2 обычно попадают в различные категории с MonoMAC и синдромом Эмбергера в прошлом, а иногда даже в настоящее время рассматриваются как отдельные объекты. В большинстве случаев возраст появления и начальные признаки и симптомы варьируются, при этом каждое проявление часто сопровождается признаками или симптомами, более типичными для других проявлений. Тем не менее, в большинстве случаев дефицита проявляется сочетание признаков и симптомов, которые соответствуют следующим представлениям.

MonoMAC

Основная статья: MonoMAC

Люди, страдающие MonoMAC, обычно присутствующие в раннем взрослом возрасте, страдают одним или несколькими из оппортунистические инфекции перечисленных в разделе «Признаки и симптомы», и имеют крайне низкое количество циркулирующих моноциты которые могли существовать много лет до появления симптомов.[5] У этих людей также низкое количество двух других типов циркулирующих кровяных телец, а именно: В-лимфоциты и NK-клетки. Другие проявления и / или события (см. Признаки и симптомы) включают: 1) легочный альвеолярный протеиноз; 2) опухоли, вызванные оппортунистическими вирусными инфекциями; 3) нарушения аутоиммунитета; и 4) миелодиспластический синдром, острый миелобластный лейкоз или хронический миеломоноцитарный лейкоз.[5][6]

Синдром Эмбергера

Основная статья: Синдром Эмбергера

Синдром Эмбергера проявляется уже в младенчестве, но чаще в детстве или в раннем взрослом возрасте с лимфедема нижних конечностей или яички, т.е. гидроцеле, и врожденный нейросенсорная тугоухость. У больных также может быть одно или несколько дисплазии перечисленные в разделе «Признаки и симптомы» выше. Эти проявления обычно возникают одновременно с гематологическими аномалиями или сопровождаются ими, в том числе, но часто только через много лет или десятилетий, серьезно угрожающих жизни. миелодиспластический синдром и / или острый миелоидный лейкоз.[2][7][8] Люди, страдающие этим синдромом, могут также проявлять повышенную восприимчивость к оппортунистическим вирусным инфекциям, особенно у людей, у которых есть Нулевые мутации (т.е. мутации, вызывающие полную потерю функционального генного продукта) в GATA2 ген.[9]

Семейный MDS / AML

Основная статья: Миелодиспластический синдром

Семейный МДС / ОМЛ - это наследственная предрасположенность к развитию МДС, то есть заболевание, характеризующееся развитием генетически отличной субпопуляции (т. Е. Клона) костного мозга. гемопоэтические стволовые клетки, снижение уровней одного или нескольких типов циркулирующих кровяных телец и повышенный риск развития лейкемии, особенно AML.[10] Дефицит GATA2 обычно проявляется в виде МДС у детей (обычно> 4 лет) и подростков (обычно <18 лет), и поэтому является наиболее распространенным. мутация зародышевой линии ответственны за семейный МДС / ОМЛ в этой возрастной группе.[11] Инактивация GATA2 мутации ответственны за ~ 15% случаев позднего семейного МДС (т. е. случаев, когда гематологические бластные клетки составляют ≥2% в крови или ≥2%, но ≤20% в костном мозге) и в 4% случаев диагностируется семейный МДС низкой степени (т. е. бластные клетки составляют <2% в крови или <5% в крови). У людей, у которых обнаружено> 20% бластных клеток в крови или костном мозге, диагностируется ОМЛ. Таким образом, дефицит GATA2 может также проявляться как AML, которому предшествовал MPS.[10][11][12] Примерно в 70% случаев инактивирующий GATA2 мутации, обнаруженные при семейном МДС / ОМЛ, связаны с запущенным заболеванием и проявляют моносомия их 7 хромосом.[11] Семейный МДС / ОМЛ, вызванный дефицитом GATA2, часто диагностируется у одного члена семьи, у которого есть другие члены с идентичным GATA2 генные мутации, но либо классифицируются как имеющие другой тип представления дефицита GATA2, либо не имеют никаких признаков или симптомов дефицита GATA2.[2][11]

Врожденная нейтропения

Основная статья: Нейтропения

Врожденная нейтропения относится к разнородной группе заболеваний, которые имеют общий набор признаков и симптомов, а именно: нейтропения, то есть мало циркулирующая кровь нейтрофил подсчитать, повышенная восприимчивость к инфекциям, различные нарушения функций органов и чрезвычайно высокий риск развития лейкемии.[13] Небольшой процент людей с семейным или спорадическим дефицитом GATA2, присутствовавший в детстве с бессимптомный легкая нейтропения, но без других заметных гематологических аномалий, кроме, возможно, моноцитопения и макроцитоз, т.е. увеличенный красные кровяные тельца. Эта презентация часто сохраняется в течение многих лет, но обычно прогрессирует, включая тромбоцитопения, увеличивает восприимчивость к инфекциям из-за, например, атипичные микобактерии или вирус папилломы человека, дисфункция негематологических органов, МДС и лейкоз (в первую очередь ОМЛ и реже ХММЛ). Подсчитано, что к 30 годам у 60% этих людей развивается лейкемия.[2][4][9][13] Некоторые из этих людей имеют большие делеционные мутации, охватывающие GATA2 наряду с близлежащими генами и демонстрируют помимо гематологических дефектов различные аномалии развития, неврологические аномалии и / или дисморфические расстройства тела.[14]

Другие презентации

Основная статья: Апластическая анемия
Основная статья: Недостаточность костного мозга
Основная статья: Гуморальный иммунодефицит
Основная статья: Моноцитоз
Основная статья: Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Дефицит GATA2 диагностирован у 10% пациентов с апластическая анемия. Это также самая частая причина наследственного недостаточность костного мозга и может иметь это заболевание. Дефицит GATA 2 диагностируется в редких случаях, проявляющихся как гуморальный иммунодефицит из-за В клетка истощение, тяжелое Инфекция вируса Эпштейна – Барра, или же Рак, связанный с Эпштейном-Барром. Во всех этих случаях у людей могут быть или развиваться другие проявления дефицита, и они имеют особенно высокий риск развития AML или CMML.[1][2][15]

В редких случаях люди с дефицитом GATA2 могут также проявлять крайние моноцитоз (т. е. увеличение моноцитов в циркулирующей крови) или CMML, т. е. моноцитоз плюс наличие аномальных (взрывы ) в кровообращении и / или костном мозге. У лиц с дефицитом GATA2, у которых развивается CMML, часто обнаруживаются мутации в одном из ASXL1 гены. Поскольку мутации в этом гене связаны с CMML независимо от GATA2 мутации, ASXL1 мутации могут способствовать развитию CMML при дефиците GATA2.[1][2][15]

Симптомы

Возраст начала дефицита GATA2 варьируется: у редких людей первые признаки или симптомы появляются в младенчестве, а у других появляются первые симптомы или признаки почти в любое время после этого, включая их более поздние годы. У редких людей с инактивирующими мутациями GATA2 симптомы могут никогда не развиться, т. Е. Заболевание имеет очень высокую, но, тем не менее, неполную степень пенетрантность.[7][16][8] Эта вариабельность может происходить между членами одной семьи, у которых зарегистрировано одно и то же. GATA2 мутация.[17] Множество признаков и симптомов, которые являются прямыми или косвенными последствиями дефицита GATA2, организованы в зависимости от типов вовлечения:[1][16][18][8][5][6]

Генетика

Фактор транскрипции GATA2

Фактор транскрипции GATA2 содержит два цинковый палец (т.е. ZnF) мотивы. C-ZnF расположен по направлению к белку. C-конец и отвечает за привязку к конкретным ДНК места. N-ZnF расположен к белкам N-конец и отвечает за взаимодействие с другими ядерные белки которые регулируют его деятельность. Фактор транскрипции также содержит два трансактивационные домены и один негативный регуляторный домен, который взаимодействует с ядерными белками для повышения и подавления, соответственно, его активности.[19] В продвижении кроветворение (т.е. созревание гематологических и иммунологических клеток), GATA2 взаимодействует с другими факторы транскрипции (а именно, RUNX1, SCL / TAL1, GFI1, GFI1b, MYB, IKZF1, Фактор транскрипции PU.1, LYL1 ) и клеточные рецепторы (а именно, MPL, GPR56 ).[20]

GATA2 связывается с определенным последовательность нуклеиновой кислоты а именно, (T / A (GATA) A / G), на промоутер и усилитель сайтов своих генов-мишеней и при этом либо стимулирует, либо подавляет экспрессию этих генов-мишеней. Однако в ДНК человека есть тысячи участков с этой нуклеотидной последовательностью, но по неизвестным причинам GATA2 связывается с <1% из них. Более того, все члены семейства факторов транскрипции GATA связываются с этой же нуклеотидной последовательностью и при этом могут в определенных случаях препятствовать связыванию GATA2 или даже вытеснять GATA2, который уже связан с этими сайтами. Например, смещение связи GATA2 с этой последовательностью GATA1 Фактор транскрипции, по-видимому, важен для нормального развития некоторых типов гематологических стволовых клеток. Это явление смещения называется «переключателем GATA». В любом случае действия GATA2 по регулированию своих генов-мишеней чрезвычайно сложны и до конца не изучены.[1][19][20][21]

GATA2 генные мутации

Инактивирующие мутации в GATA2 ген являются основной причиной нарушений дефицита GATA2. Этот ген является членом эволюционно законсервированной Фактор транскрипции GATA генная семья. Все позвоночное животное виды, протестированные до сих пор, включая людей и мышей, экспрессируют 6 генов GATA, GATA1 через GATA6.[22] Человек GATA2 ген расположен на длинном (или "q") плече хромосома 3 в позиции 21.3 (т.е. локус 3q21.3). Состоит из 8 экзоны.[23] Два сайта, еще один в сторону 5 'конец, второй больше в сторону 3 'конец генного кода для двоих Цинковый палец структурные мотивы, ZF1 и ZF2, соответственно, фактора транскрипции GATA2. ZF1 и ZF2 имеют решающее значение для регуляции способности фактора транскрипции GATA2 стимулировать его гены-мишени.[19][20]

В GATA2 Ген имеет по крайней мере пять отдельных сайтов, которые связывают ядерные факторы, регулирующие его экспрессию. Один особенно важный такой сайт находится в г. интрон 4. Этот сайт, названный энхансером 9,5 т.п.н., расположен в 9,5 т.п. килобазы (т. е. kb) вниз по течению от гена сайт инициации стенограммы и является критически важным усилитель экспрессии гена.[19] Регулирование GATA2 выражение очень сложное. Например, в гематологических стволовых клетках фактор транскрипции GATA2 сам связывается с одним из этих сайтов и при этом является частью функционально важных положительный отзыв схема саморегуляции где фактор транскрипции способствует собственному продуцированию; во втором примере цепи положительной обратной связи GATA2 стимулирует выработку Интерлейкин 1 бета и CXCL2 которые действуют косвенно, чтобы моделировать GATA2 выражение. В примере негативный отзыв цепи фактор транскрипции GATA2 косвенно вызывает активацию Рецептор, связанный с G-белком, GPR65, который затем действует, также косвенно, подавляя GATA2 экспрессия гена.[19][20] Во втором примере отрицательной обратной связи фактор транскрипции GATA2 стимулирует экспрессию GATA1 фактор транскрипции, который, в свою очередь, может вытеснять фактор транскрипции GATA2 с его сайтов связывания, стимулирующих ген, тем самым ограничивая действия GATA2 (см. переключатель GATA2 в разделе «Фактор транскрипции GATA2»).[21]

Человек GATA2 ген выразил в гематологических клетках костного мозга на стволовая клетка и позже клетка-предшественница этапы их разработка. Увеличение и / или снижение экспрессии гена регулируют самообновление, выживаемость и прогрессирование этих незрелых клеток до их окончательных зрелых форм, а именно, эритроцита, некоторые виды лимфоциты (т.е. В-клетки, NK-клетки, и Т-хелперные клетки ), моноциты, нейтрофилы, тромбоциты, плазмацитоидные дендритные клетки, макрофаги и тучные клетки.[19][16][18] Ген также имеет решающее значение для формирования лимфатическая система, особенно для развития его клапанов. Ген человека также выражается в эндотелий, некоторые негематологические стволовые клетки, Центральная нервная система, и, в меньшей степени, простата, эндометрий и некоторые раковые ткани.[1][22][19]

Очки различных видов инактивации GATA мутации были связаны с дефицитом GATA2; к ним относятся сдвиг рамки, точка, вставка, сайт сращивания и удаление мутации разбросаны по всему гену, но сконцентрированы в области, кодирующей сайты ZF1, ZF2 и 9,5 т.п.н. фактора транскрипции GATA2. Редкие случаи дефицита GATA2 включают большие мутационные делеции, которые включают локус 3q21.3 плюс смежные смежные гены; эти мутации кажутся более вероятными, чем другие типы GATA мутации, вызывающие повышенную восприимчивость к вирусным инфекциям, лимфатическим нарушениям развития и неврологическим нарушениям.[1][16]

Немутационный дефицит GATA2

Анализы людей с ОМЛ выявили множество случаев дефицита GATA2, при которых один из родителей GATA2 ген не мутировал, но замолчать к гиперметилирование своего промотор гена. Необходимы дальнейшие исследования для определения участия этой формы дефицита GATA2, вызванной гиперметилированием, в других расстройствах, а также для включения ее в диагностическую категорию дефицита GATA2.[15]

Другие генетические аномалии

Расстройства, связанные с дефицитом GATA2, по-разному связаны со вторичными генетическими аномалиями. Моносомия из хромосома 7 (т.е. потеря одной из двух хромосом 7) или делеция «q» (т.е. короткого плеча) одной хромосомы 7 являются наиболее частыми аномалиями кариотипы (т.е. ненормальное количество или внешний вид хромосом), связанные с дефицитом GATA2, встречающиеся в ~ 41% случаев; менее распространенные аномальные кариотипы, связанные с дефицитом, включают хромосому 8 трисомия (8% случаев) и, реже, моносомия 21 хромосомы.[1] Дефицит GATA2 также связан с соматические мутации по крайней мере в трех других генах, а именно, ASXL1, SETBP1, и STAG2.[2][19] Независимо от GATA2 мутации и развитие дефицита GATA2, ASXL1 мутации связаны с MDS, AML, CMML, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативное новообразование и рак груди, шейки матки и печени,[24] SETBP1 мутации связаны с атипичным МДС, CMML, хронический миелолейкоз, и хронический нейтрофильный лейкоз,[1][25] и STAG2 мутации связаны с MDS, AML, CMML, хроническим миелолейкозом и раком мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, прямой кишки и предстательной железы.[26] Роли, если таковые имеются, этих кариотипов и соматических мутаций в развитии, типах презентации и прогрессировании дефицита GATA2 неясны и требуют дальнейшего изучения.[1][2][19]

Патофизиология

Дефекты крови

Удаление обоих Gata2 гены у мышей являются летальными к 10-му дню эмбриогенеза из-за полного отказа образование зрелых клеток крови. Инактивация одной мыши Gata2 ген не является летальным и не связан с большинством признаков дефицита GATA2 человека; однако у этих животных наблюдается снижение примерно на 50% гемопоэтические стволовые клетки наряду со сниженной способностью повторно заселять костный мозг мышей-реципиентов. Последние результаты, клинические исследования на людях и эксперименты с тканями человека подтверждают вывод о том, что у людей оба родительских GATA2 гены необходимы для появления достаточного количества гемопоэтических стволовых клеток из гемогенный эндотелий в течение эмбриогенез и для этих ячеек и последующих клетки-предшественники выживать, самообновление, и различать в зрелые клетки.[19][16][15] По мере того, как люди с дефицитом GATA2 стареют, их дефицит гемопоэтических стволовых клеток ухудшается, вероятно, в результате таких факторов, как инфекции или другие стрессы. Как следствие, признаки и симптомы их болезни появляются и / или становятся все более серьезными.[9]

Люди, страдающие MonoMAC, демонстрируют пониженный уровень общие лимфоидные клетки-предшественники (т.е. гетерогенная группа предшественников различных лимфоцит типы) и предшественник гранулоцитов-макрофагов клетки (т.е. предшественники гранулоциты и моноциты ).[27] У мышей и предположительно людей дефицит GATA2 также приводит к снижению уровня ранних эритроцит стволовые клетки.[28] Хотя наше понимание гематопоэза человека является неполным, предполагается, что эти или связанные с ними сокращения клеток-предшественников вызывают прогрессирующее ухудшение истощения циркулирующих и / или связанных с тканями В-клетки, NK-клетки, Т-хелперные клетки, моноциты, плазмацитоидные дендритные клетки, нейтрофилы, и / или красные кровяные тельца. Как следствие, люди с дефицитом GATA2 могут проявлять клинически значимые нарушения хронического нейтропения, апластическая анемия, недостаточность костного мозга, или миелодиспластический синдром.[20][16][18] Однако роль дефицита GATA2 в возникновении лейкозов не изучена, особенно потому, что мутации, повышающие активность этого фактора транскрипции, по-видимому, связаны с прогрессированием несемейного ОМЛ, а также с развитием бластного кризиса в хронический миелолейкоз.[20][9]

Иммунологические дефекты

Истощение гематологических клеток, особенно дендритные клетки, вызванные недостатком GATA2 (см. предыдущий раздел), также ответственны за развитие дефектных врожденный и адаптивный иммунные ответы. Как следствие, эти люди становятся более восприимчивыми к инфекционным агентам и раку, вызванному инфекционными агентами. Этот дефект в усилении иммунных ответов в основном ограничивается новыми антигенными проблемами. То есть, вторичные иммунные ответы к которым люди подключили эффективные первичные иммунные ответы до того, как дефицит GATA2 парализовал их иммунную систему, как правило, они оставались нетронутыми. Ухудшение иммунной системы также может повлиять на развитие патологического аутоиммунные реакции которые пораженные люди могут нарастать на свои собственные ткани.[20][16][18]

Лимфедема

Фактор транскрипции GATA2 способствует контролю экспрессии двух генов, PROX1 и FOXC2, которые необходимы для правильного развития лимфатической системы, особенно клапанов лимфатических сосудов. Предполагается, что дефицит GATA2 вызывает невозможность развития компетентных клапанов и / или сосудов в лимфатическая система и тем самым приводит к лимфедема.[2]

Потеря слуха

Предполагается, что аномалии лимфатической системы, вызванные дефицитом GATA2, являются причиной сбоя в генерации перилимфатическое пространство вокруг внутреннего уха полукружные каналы, что, в свою очередь, лежит в основе развития нейросенсорной тугоухости у людей с дефицитом GATA2, особенно у тех, у кого диагностирован синдром Эмбергера.[2]

Прочие дефекты

Патофизиология других дефектов, связанных с дефицитом GATA2, таких как гипотиреоз, эндокардит, легочный альвеолярный протеиноз; криптогенное организующее заболевание, подобное пневмонии, легочная гипертензия, легочная вентиляция легких и дефекты диффузии, выкидыши и т. д., пока не определены. Возможно, что многие из этих других дефектов являются вторичными, т.е. связаны с дефицитом GATA2, но не являются прямым результатом низких клеточных уровней фактора транскрипции GATA2.

Диагностика

У людей с дефицитом GATA2 обычно наблюдаются аномалии циркулирующие клетки крови (см. выше раздел «Гематологические» Признаки и симптомы), которые могут предшествовать другим признакам и симптомам заболевания на годы. Их Костный мозг обычно показывает значительное сокращение одного или нескольких типов линий клеток крови (т.е. гипоцеллюлярность) с характерными диспластическими особенностями увеличенных размеров клеток в линии красных кровяных телец (т.е. макроцитарный эритропоэз), маленькими или увеличенными мегакариоциты, аномалии созревания клеток в клеточной линии гранулоцитов, фиброз состоящий из ретикулярные волокна, увеличилось количество Т-клетки содержащие в своем составе многочисленные крупные гранулы цитоплазма, а в запущенных случаях увеличивается бластная ячейка числа. Костный мозг в запущенных случаях может также демонстрировать увеличение клеточности, то есть гиперклеточности.[11] Люди с дефицитом GATA2 часто имеют сильно повышенный уровень в крови FMS-подобный лиганд тирозинкиназы 3[15] Однако эти, а также другие признаки являются диагностическими для гематологического нарушения, но не обязательно для дефицита GATA2. Секвенирование ДНК из полного GATA2 ген кодирующая область в том числе интрон 4 Enhancer - пользователем Секвенирование по Сэнгеру или же высокая пропускная способность методы вместе с ДНК анализ количества копий и кариотипирование следует установить наличие GATA2 генные мутации; сравнение обнаруженных генных мутаций со списком инактивирующих мутаций гена GATA2 плюс клиническая картина и семейный анамнез являются важными при постановке диагноза дефицита GATA2.[7][29]

Уход

Различные вмешательства, рекомендуемые при дефиците GATA2, делятся на три категории: семейное консультирование, предотвращение многих осложнений заболевания и трансплантация костного мозга с целью восстановления стволовых клеток, достаточных для GATA2. Однако из-за необычности и недавнего признания болезни стандартная фаза 2 клинических испытаний для определения эффективности лекарственного препарата (ов) и / или схем немедикаментозного лечения против соответствующего плацебо о схеме лечения не сообщалось.

Семейное консультирование

Члены семьи человека (лиц) с диагнозом инактивирующий GATA2 генной мутации следует сообщить об их шансах на эту мутацию, сообщить о последствиях этой мутации, порекомендовать пройти тестирование на мутацию, предупредить, что они не являются подходящими донорами для любого человека с дефицитом GATA2, и предложить долгосрочное наблюдение за их мутация.[1][2][19][15][29][30]

Профилактика осложнений

Рекомендации для лиц, проявляющих предрасположенность к инфекционным осложнениям дефицита GATA2 (например, для лиц, страдающих MonoMAC), включают: раннюю вакцинацию против папилломавируса, раннюю вакцинацию или профилактическое лекарственное лечение от нетуберкулезных микобактерий и, возможно, профилактическое лекарственное лечение (например, Азитромицин ) для бактерий.[15][31] Стандартные методы рекомендуются для профилактика тромбоза глубоких вен и / или эмболия которые возникают при лимфедеме нижних конечностей и состояние гиперкоагуляции крови осложняет проявления недостаточности GATA2, такие как синдром Эмбергера.[7] Лица с дефицитом GATA2 должны регулярно контролироваться: а) частый общий анализ крови и когда указано исследования костного мозга для выявления прогрессирования своего заболевания в более выраженный МДС или лейкоз; б) и клиническая оценка респираторной функции и при показаниях функциональные тесты легких для обнаружения ухудшения функции легких; и в) клинические оценочные анализы для определения восприимчивости к инфекциям, образования опухолей и ухудшения функции других органов.[1][2][19][15][29][30]

Трансплантация костного мозга

Многие специалисты в настоящее время рекомендуют лечить дефицит GATA2 умеренно, но не максимально агрессивно. миелоаблативный режим кондиционирования для удаления нативных стволовых / прогениторных клеток костного мозга с последующим трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для заселения костного мозга достаточным количеством стволовых клеток GATA2.[1][2][19][15][30][29] Использование этой процедуры должно быть упреждающим и происходить до развития гиперцеллюлярного костного мозга, или костного мозга, или крови с избытком клетки-предшественники (т.е. бластные клетки> от 2% до 5%). За этими событиями часто следует трансформация заболевания в лейкоз.[10][19] Этот режим также следует выполнять до развития тяжелых системных инфекций, опухолей или ухудшения функции легких. болезнь. Несмотря на то, что этому полку требуется до 3,5 лет, чтобы полностью восстановить хорошую иммунную функцию, он значительно снижает восприимчивость к инфекциям и индуцированное инфекцией образование опухолей.[19] Режим также улучшает или нормализует функцию легких в случаях легочного альвеолярного протеиноза и гипертензии легочной артерии и может остановить прогрессирование или улучшить функцию других органов, непосредственно поврежденных дефицитом GATA2.[19][15][9]

Клинические испытания

Многие отчеты о рекомендуемом лечении дефицита GATA2 следуют за клиническим испытанием NIH, названным «Пилотное и технико-экономическое исследование режима трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пониженной интенсивности для пациентов с мутациями GATA2». В этом испытании использовалась схема приема лекарств (циклофосфамид, флударабин ) и облучение всего тела кондиционирование с последующим аллогенный трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 10 пациентам. В испытании приняли участие 8 выживших без признаков заболевания, общая выживаемость составила 76 месяцев с диапазоном от 18 до 95 месяцев.[32] В рамках интервенционного исследования NIH проводится набор и лечение 144 человек с дефицитом GATA2 для определения успеха схемы лечения, состоящей из медикаментов (флударабин, бусульфан, циклофосфамид ) и кондиционирование всего тела облучением с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.[33]

Прогноз

Общая выживаемость в исследовании NIH с использованием умеренного режима кондиционирования с последующей трансплантацией гематологических стволовых клеток пациентам с дефицитом GATA2, страдающим иммунодефицитом, было 54% ​​через 4 года; У детей с дефицитом GATA2, которым трансплантировали МДС с моносомией 7, 5-летняя выживаемость составила 68%.[19][2]

История

В 2011 году все случаи ранее описанных нарушений синдрома Эмбергера[7] и MonoMAC[34] а также некоторые случаи ранее описанного заболевания семейного МДС / ОМЛ[35] были обнаружены из-за инактивирующих мутаций в GATA2 ген. Впоследствии многочисленные исследования обнаружили, что значительный процент многих других хорошо известных гематологический, иммунологический, аутоиммунный, и заразный заболевания были связаны с инактивирующими мутациями в GATA2 ген.[1][2]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Криспино Дж. Д., Хорвиц М. С. (апрель 2017 г.). «Мутации фактора GATA при гематологических заболеваниях». Кровь. 129 (15): 2103–2110. Дои:10.1182 / кровь-2016-09-687889. ЧВК  5391620. PMID  28179280.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s Хирабаяши С., Влодарски М.В., Козыра Е., Нимейер С.М. (август 2017 г.). «Гетерогенность миелоидных новообразований, связанных с GATA2». Международный журнал гематологии. 106 (2): 175–182. Дои:10.1007 / s12185-017-2285-2. PMID  28643018.
  3. ^ Бэннон С.А., ДиНардо CD (май 2016 г.). «Наследственная предрасположенность к миелодиспластическому синдрому». Международный журнал молекулярных наук. 17 (6): 838. Дои:10.3390 / ijms17060838. ЧВК  4926372. PMID  27248996.
  4. ^ а б West AH, Godley LA, Churpek JE (март 2014 г.). «Семейный миелодиспластический синдром / синдромы острого лейкоза: обзор и полезность для трансляционных исследований». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1310 (1): 111–8. Bibcode:2014НЯСА1310..111Вт. Дои:10.1111 / няс.12346. ЧВК  3961519. PMID  24467820.
  5. ^ а б c Камарго Дж. Ф., Лобо С. А., Хсу А. П., Зербе К. С., Вормсер Г. П., Голландия С. М. (сентябрь 2013 г.). «Синдром MonoMAC у пациента с мутацией GATA2: описание случая и обзор литературы». Клинические инфекционные болезни. 57 (5): 697–9. Дои:10.1093 / cid / cit368. ЧВК  3739466. PMID  23728141.
  6. ^ а б Джонсон Дж. А., Ю. С. С., Элист М., Аркфельд Д., Пануш Р. С. (сентябрь 2015 г.). «Ревматологические проявления синдрома« MonoMAC ». Систематический обзор». Клиническая ревматология. 34 (9): 1643–5. Дои:10.1007 / s10067-015-2905-2. PMID  25739845. S2CID  29935351.
  7. ^ а б c d е Остергаард П., Симпсон М.А., Коннелл ФК, Стюард К.Г., Брайс Дж., Вуллард В.Дж., Дафу Д., Кило Т., Смитсон С., Лант П., Мердей В.А., Ходжсон С., Кинан Р., Пилз Д.Т., Мартинес-Коррал И., Макинен Т., Мортимер П.С., Джеффри С., Трембат Р.С., Мансур С. (сентябрь 2011 г.). «Мутации в GATA2 вызывают первичную лимфедему, связанную с предрасположенностью к острому миелоидному лейкозу (синдром Эмбергера)» (PDF). Природа Генетика. 43 (10): 929–31. Дои:10,1038 / нг.923. PMID  21892158.
  8. ^ а б c Mansour S, Connell F, Steward C, Ostergaard P, Brice G, Smithson S, Lunt P, Jeffery S, Dokal I, Vulliamy T, Gibson B, Hodgson S, Cottrell S, Kiely L, Tinworth L, Kalidas K, Mufti G , Корниш Дж., Кинан Р., Мортимер П., Мердей В. (сентябрь 2010 г.). «Синдром Эмбергера - первичная лимфедема с миелодисплазией: сообщение о семи новых случаях». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 152A (9): 2287–96. Дои:10.1002 / ajmg.a.33445. PMID  20803646.
  9. ^ а б c d е Мир MA, Kochuparambil ST, Abraham RS, Rodriguez V, Howard M, Hsu AP, Jackson AE, Holland SM, Patnaik MM (апрель 2015 г.). «Спектр миелоидных новообразований и иммунной недостаточности, связанных с мутациями GATA2 зародышевой линии». Онкология. 4 (4): 490–9. Дои:10.1002 / cam4.384. ЧВК  4402062. PMID  25619630.
  10. ^ а б c Локателли Ф., Страм Б. (март 2018 г.). «Как я лечу миелодиспластические синдромы в детстве». Кровь. 131 (13): 1406–1414. Дои:10.1182 / blood-2017-09-765214. PMID  29438960.
  11. ^ а б c d е Hasle H (декабрь 2016 г.). «Миелодиспластические и миелопролиферативные расстройства детского возраста». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа. 2016 (1): 598–604. Дои:10.1182 / asheducation-2016.1.598. ЧВК  6142519. PMID  27913534.
  12. ^ Чурпек Ю.Е. (декабрь 2017 г.). «Семейный миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология. 30 (4): 287–289. Дои:10.1016 / j.beha.2017.10.002. ЧВК  5774636. PMID  29156196.
  13. ^ а б Донадье Дж, Бопен Б., Феннето О, Белланне-Шантело С. (ноябрь 2017 г.). «Врожденная нейтропения в эпоху геномики: классификация, диагностика и естествознание». Британский журнал гематологии. 179 (4): 557–574. Дои:10.1111 / bjh.14887. PMID  28875503. S2CID  1477026.
  14. ^ Фишер К.Э., Хсу А.П., Уильямс С.Л., Сайид Х., Мерритт Б.А., Элгетани М.Т., Холланд С.М., Бертуч А.А., Граматжес М.М. (февраль 2017 г.). «Соматические мутации у детей с GATA2-ассоциированным миелодиспластическим синдромом, у которых отсутствуют другие признаки дефицита GATA2». Кровавые достижения. 1 (7): 443–448. Дои:10.1182 / bloodadvances.2016002311. ЧВК  5738979. PMID  29296959.
  15. ^ а б c d е ж грамм час я j Hsu AP, McReynolds LJ, Holland SM (февраль 2015 г.). «Недостаток GATA2». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии. 15 (1): 104–9. Дои:10.1097 / ACI.0000000000000126. ЧВК  4342850. PMID  25397911.
  16. ^ а б c d е ж грамм Спиннер М.А., Санчес Л.А., Хсу А.П., Шоу П.А., Зербе С.С., Кальво К.Р., Артур Д.К., Гу В., Гулд С.М., Брюер СС, Коуэн Э.В., Фриман А.Ф., Оливье К.Н., Узель Г., Желязны А.М., Дауб-младший, Сполдинг К.Д. , Claypool RJ, Giri NK, Alter BP, Mace EM, Orange JS, Cuellar-Rodriguez J, Hickstein DD, Holland SM (февраль 2014 г.). «Дефицит GATA2: многоплановое нарушение кроветворения, лимфатической системы и иммунитета». Кровь. 123 (6): 809–21. Дои:10.1182 / кровь-2013-07-515528. ЧВК  3916876. PMID  24227816.
  17. ^ Брамбила-Тапиа А.Дж., Гарсия-Ортис Дж. Э., Бруйяр П., Нгуен Х. Л., Виккула М., Риос-Гонсалес Б. Э., Сандовал-Муньис Р. Дж., Сандовал-Таламантес А. К., Бобадилья-Моралес Л., Корона-Ривера Д. Р., Арно-Лопес Л. (сентябрь 2017). «Нулевая мутация GATA2, связанная с неполной пенетрантностью в семье с синдромом Эмбергера». Гематология (Амстердам, Нидерланды). 22 (8): 467–471. Дои:10.1080/10245332.2017.1294551. PMID  28271814.
  18. ^ а б c d Бигли В., Цитлак Ю., Коллин М. (февраль 2018 г.). «Иммунодефициты дендритных клеток человека». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 86: 50–61. Дои:10.1016 / j.semcdb.2018.02.020. PMID  29452225.
  19. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Влодарски М.В., Коллин М., Хорвиц М.С. (апрель 2017 г.). «Дефицит GATA2 и связанные миелоидные новообразования». Семинары по гематологии. 54 (2): 81–86. Дои:10.1053 / j.semin Mathematol.2017.05.002. ЧВК  5650112. PMID  28637621.
  20. ^ а б c d е ж грамм Кацумура К. Р., Бресник Э. Х. (апрель 2017 г.). «Революция фактора GATA в гематологии». Кровь. 129 (15): 2092–2102. Дои:10.1182 / кровь-2016-09-687871. ЧВК  5391619. PMID  28179282.
  21. ^ а б Симидзу Р., Ямамото М. (август 2016 г.). «Гематологические нарушения, связанные с GATA». Экспериментальная гематология. 44 (8): 696–705. Дои:10.1016 / j.exphem.2016.05.010. PMID  27235756.
  22. ^ а б Chlon TM, Crispino JD (ноябрь 2012 г.). «Комбинаторная регуляция спецификации тканей факторами GATA и FOG». Разработка. 139 (21): 3905–16. Дои:10.1242 / dev.080440. ЧВК  3472596. PMID  23048181.
  23. ^ «GATA2 GATA-связывающий белок 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI».
  24. ^ Като М. (июль 2013 г.). «Функциональная и раковая геномика членов семейства ASXL». Британский журнал рака. 109 (2): 299–306. Дои:10.1038 / bjc.2013.281. ЧВК  3721406. PMID  23736028.
  25. ^ Ван Л., Ду Ф, Чжан Х. М., Ван Х. Х. (июль 2015 г.). «Оценка отца и сына с атипичным хроническим миелоидным лейкозом с мутациями SETBP1 и обзор литературы». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas. 48 (7): 583–7. Дои:10.1590 / 1414-431X20154557. ЧВК  4512095. PMID  26017341.
  26. ^ Вини А.Д., Левин Р.Л. (март 2018 г.). «Мутации когезина при миелоидных злокачественных новообразованиях стали проще». Текущее мнение в гематологии. 25 (2): 61–66. Дои:10.1097 / MOH.0000000000000405. ЧВК  6601335. PMID  29278534.
  27. ^ Бигли В., Ханиффа М., Доулатов С., Ван XN, Дикинсон Р., Макговерн Н., Джардин Л., Паган С., Диммик И., Чуа И., Уоллис Дж., Лордан Дж., Морган С., Кумарарат Д. С., Доффингер Р., ван дер Бург М., ван Донген Дж, Кант А., Дик Дж. Э., Хэмблтон С., Коллин М. (февраль 2011 г.). «Человеческий синдром дефицита дендритных клеток, моноцитов, B- и NK-лимфоидов». Журнал экспериментальной медицины. 208 (2): 227–34. Дои:10.1084 / jem.20101459. ЧВК  3039861. PMID  21242295.
  28. ^ Моригути Т., Ямамото М. (ноябрь 2014 г.). «Регуляторная сеть, управляющая транскрипцией генов Gata1 и Gata2, управляет дифференцировкой эритроидных клонов». Международный журнал гематологии. 100 (5): 417–24. Дои:10.1007 / s12185-014-1568-0. PMID  24638828.
  29. ^ а б c d Бабушок Д.В., Бесслер М. (март 2015). «Синдромы генетической предрасположенности: когда их следует учитывать при лечении МДС?». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология. 28 (1): 55–68. Дои:10.1016 / j.beha.2014.11.004. ЧВК  4323616. PMID  25659730.
  30. ^ а б c Rastogi N, Abraham RS, Chadha R, Thakkar D, Kohli S., Nivargi S, Prakash Yadav S (ноябрь 2017 г.). «Успешная трансплантация немиелоаблативных аллогенных стволовых клеток у ребенка с синдромом Эмбергера и мутацией GATA2». Журнал детской гематологии / онкологии. 40 (6): e383 – e388. Дои:10,1097 / МИЛЬ / Ч.0000000000000995. PMID  29189513.
  31. ^ Портер CC (декабрь 2016 г.). «Мутации зародышевой линии, связанные с лейкемиями». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа. 2016 (1): 302–308. Дои:10.1182 / asheducation-2016.1.302. ЧВК  6142470. PMID  27913495.
  32. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00923364?cond=GATA2+deficiency&rank=3§=X01256#all
  33. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01861106?term=NCT01861106&rank=1
  34. ^ Дикинсон Р.Э., Гриффин Х., Бигли В., Рейнард Л.Н., Хуссейн Р., Ханиффа М., Лейки Дж. Х., Рахман Т., Ван XN, Макговерн Н., Паган С., Куксон С., Макдональд Д., Чуа I, Уоллис Дж., Кант А, Райт М. , Кивни Б., Чинери П.Ф., Лафлин Дж., Хэмблтон С., Сантибанес-Кореф М., Коллин М. (сентябрь 2011 г.). «Секвенирование экзома определяет мутацию GATA-2 как причину дефицита дендритных клеток, моноцитов, B- и NK-лимфоидов». Кровь. 118 (10): 2656–8. Дои:10.1182 / кровь-2011-06-360313. ЧВК  5137783. PMID  21765025.
  35. ^ Хан CN, Чонг CE, Кармайкл CL, Wilkins EJ, Brautigan PJ, Li XC, Babic M, Lin M, Carmagnac A, Lee YK, Kok CH, Gagliardi L, Friend KL, Ekert PG, Butcher CM, Brown AL, Lewis ID , То LB, Тиммс А.Е., Сторек Дж., Мур С., Алтри М., Эшер Р., Барди П.Г., Сазерс Г.К., Д'Андреа Р.Дж., Хорвиц М.С., Скотт Х.С. (сентябрь 2011 г.). «Наследственные мутации GATA2, связанные с семейным миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом». Природа Генетика. 43 (10): 1012–7. Дои:10,1038 / нг.913. ЧВК  3184204. PMID  21892162.