Дискразии плазматических клеток - Plasma cell dyscrasias

Дискразия плазматических клеток
Другие именаПролиферативные заболевания плазматических клеток
СпециальностьГематология, онкология

Дискразии плазматических клеток (также называемый нарушения плазматических клеток и пролиферативные заболевания плазматических клеток) являются спектром все более серьезных моноклональные гаммопатии в котором клон или несколько клонов предзлокачественный или злокачественный плазматические клетки (иногда в сочетании с лимфоплазмацитоидные клетки или В-лимфоциты ) чрезмерно продуцируют и выделяют в кровоток миеломный белок, т.е. ненормальный моноклональное антитело или его часть. Исключением из этого правила является заболевание, называемое несекреторной множественной миеломой; это расстройство представляет собой форму дискразии плазматических клеток, при которой миеломный белок не обнаруживается в сыворотке или моче (по крайней мере, как определяется обычными лабораторными методами) у людей, у которых есть четкие доказательства увеличения клональных плазматических клеток костного мозга и / или доказательства опосредованное клональными плазматическими клетками повреждение ткани (например, плазмоцитома опухоли). Здесь клон плазматических клеток относится к группе плазматических клеток, которые являются аномальными в том смысле, что они имеют идентичную генетическую идентичность и, следовательно, являются потомками одной генетически отличной клетки-предка.

На одном конце этого спектра гематологические нарушения, обнаружение одного из этих белков миеломы в крови или моче человека связано с общим и клинически бессимптомным заболеванием, называемым MGUS, то есть моноклональная гаммопатия неустановленного значения. На другом конце этого спектра обнаружение миелоидного белка связано с гематологическая злокачественная опухоль, т.е. множественная миелома, Макроглобулинемия Вальденстрема, или другой В клетка -ассоциированный новообразование, который развился, часто поэтапно, из их предшественников MGUS.[1][2]

Клиническая важность понимания этого спектра заболеваний заключается в том, что его можно использовать для: а) консультировать людей о вероятности прогрессирования их состояния до злокачественной фазы; б) контролировать людей на предмет многих осложнений, которые могут возникнуть на любой стадии дискразий, чтобы их можно было лечить, чтобы избежать или уменьшить их клинические последствия; и в) следить за пациентами на предмет перехода в злокачественное новообразование, чтобы его можно было вылечить на ранней стадии, когда результаты лечения будут наилучшими.[3] Если не указано иное, приведенные здесь советы и мониторинг рекомендованы Международная рабочая группа по миеломе в 2014[4] и обновлено в 2016 году.[5]

Клональные плазматические клетки

Плазматические клетки являются ключевыми эффекторными элементами адаптивная иммунная система. Они способствуют укреплению иммунитета, делая антитела связываются и тем самым инициируют процесс нейтрализации определенных антигены которые обычно находятся на поверхности вторжения патогены и посторонние вещества. Плазматические клетки развиваются из В-лимфоциты (т.е.В-клетки), которые стимулируются к такому созреванию за счет Т-лимфоциты во время обработки последних этими антигенами клеток. Поскольку они стимулируются превращаться в плазматические клетки, В-клетки модифицируют части своих геном в попытках создать новый ген, кодирующий функциональное антитело. Антитела состоят из двух одинаковых тяжелые цепи которые относятся к подтипам гамма (γ), альфа (α), эпсилон (ε), дельта (δ) или мю (μ) и два идентичных легкие цепи которые относятся к подтипу каппа (κ) или лямбда (λ). Антитела классифицируются как IgG, IgA, IgE, IgD, и IgM на основании того, что они состоят из тяжелых цепей γ, α, ε, δ или μ соответственно. Формирование генов, которые производят эти антитела, требует, чтобы В-клетки и / или их дочерние плазматические клетки мутировали, ломались и рекомбинировать различные гены на антигенсвязывающий локус тяжелой цепи иммуноглобулина на длинной (то есть "q") руке человека хромосома 14 в позиции 32.33 (обозначается как 14q32.33) и локус связывания антигена легкой цепи иммуноглобулина на q руке хромосома 22 в позиции 11.2 (т.е. 22 q11.2) процессами, называемыми V (D) J рекомбинация, соматическая гипермутация, и переключение класса иммуноглобулинов. Эти геномные изменения могут пойти наперекосяк, если поместить ген, контролирующий рост и / или выживание клеток, рядом с обычно высокоактивным антителом. промотор гена и / или вызывая образование дополнительных хромосом (см. трисомия ) или хромосомы с большими делециями, которые приводят к сверхэкспрессии или недостаточной экспрессии, соответственно, генов, контролирующих рост и / или выживание клеток. В результате этих «первичных геномных изменений» развивается расширяющийся клон клеток; избыточно продуцирует и секретирует моноклональное антитело IgM, IgG, IgA, IgE или IgD, легкую цепь κ или λ, тяжелую цепь α, γ или μ или, очень редко, фрагменты этих белков; и могут накапливать «вторичные геномные изменения», которые вызывают их злокачественность. Избыточно продуцируемые моноклональные белки, называемые белками миеломы, обычно циркулируют в крови, могут накапливаться в моче и являются признаком дискразий плазматических клеток, включая их наиболее злокачественные формы, а именно: множественная миелома, множественная миелома легких цепей и лейкоз плазматических клеток.[6][7][8] IgG-секреторная, IgA-секреторная и секреторная легкая цепь множественной миеломы составляют 52%, 21% и 16%, соответственно, всех случаев множественной миеломы; эти миеломы связаны с различными типами хромосомных аномалий и мутаций. IgD-секреторная множественная миелома встречается только в 1–2% случаев множественной миеломы и обычно связана с соматическими мутациями в гене, кодирующем gV (т.е. переменная) область моноклонального антитела. IgE-секреторная множественная миелома была зарегистрирована менее чем в 50 случаях по состоянию на 2013 год и обычно связана с транслокациями между q ветвями хромосома 11 и 14, т.е. транслокации t (11; 14) (q13; q32).[9]

В других случаях плазматические клетки и / или лимфоплазмацитоидные клетки (тип В клетка напоминающие плазматические клетки и возможные предшественники) страдают от других видов мутаций, которые приводят к выработке миеломного белка IgM. Избыточное производство этого миеломного белка может прогрессировать до другой формы злокачественного новообразования плазматических / лимфоплазмоцитоидных клеток, Макроглобулинемия Вальденстрема. Генетические мутации, которые, как считается, вовлечены в развитие и / или прогрессирование последнего заболевания, включают: L265P мутация в MYD88 ген, обнаруженный у> 90% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, а также различные мутации в CXCR ген обнаружен у 27-40% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.[6][7][10][11]

Клональные плазматические клетки, участвующие в дискразиях плазматических клеток, демонстрируют высокую степень генетическая нестабильность. Например, популяция клональных плазматических клеток, образованная первоначальными генетическими изменениями, ведущими к множественной миеломе, содержит клетки, которые развивают дальнейшие генетические изменения, которые увеличивают их выживаемость, пролиферацию, повреждение тканей и метастатические способности. Это позволяет новым клеточным клонам вытеснять более старые клеточные клоны и тем самым вызывать более злокачественное заболевание. Повторение таких генетических изменений лежит в основе эволюции клинически скрытой дискразии плазматических клеток в явное злокачественное новообразование.[6][7][11] Прогрессирующие генетические изменения в клональных плазматических клетках включают накопление множества однонуклеотидный полиморфизм, увеличивается и уменьшается количество копий генов и хромосом, и хромосомные транслокации. Влияющие гены включают те, которые регулируют стабильность самого генома (например, KIF2B[12]), а также клеточной активации, пролиферации и апоптоз (например. CIDEC,[13] TP52, Банкомат, KRAS, NRAS, Wnt, и NF-κB ). При наиболее злокачественной форме дискразии плазматических клеток, первичном лейкозе плазматических клеток, популяция плазматических клеток содержит> 1900 различных изменений ДНК в> 600 генах.[14]

В общем, дискразии плазматических клеток определяются: 1) наличие этих генетически нестабильных клональных плазматических клеток, лимфоплазмацитоидных клеток или В-клеток, инфильтрирующих Костный мозг или формирование отчетливых масс в кости и / или других тканях, как определено при биопсии пораженных тканей и 2) присутствие белков миеломы этих клеток (т.е. интактное моноклональное антитело, свободная легкая цепь, свободная тяжелая цепь, укороченная версия этих белков или любая комбинация этих белков) в крови и / или моче, что определяется различными типами гель-электрофорез. Очевидно, что последний критерий не распространяется на редкие случаи истинной несекреторной миеломы.[6]

Токсичность миеломного белка

Белки миеломы образуются в результате генных мутаций, а не реакции физиологического ремоделирования генов на провоцирующие чужеродные антиген: обычно эти белки нефункциональны. Однако иногда они вызывают серьезное повреждение тканей, при этом почки являются особенно уязвимой целью. Токсические эффекты моноклональных белков могут возникать на ранних стадиях в спектре дискразии плазматических клеток и требуют лечения независимо от массы или разрушающего воздействия на ткани клеток, продуцирующих миеломный белок. Белковая токсичность миеломы включает:

  • Свободные моноклональные легкие цепи, свободные тяжелые цепи или смесь этих цепей могут откладываться в почках и других органах, вызывая болезнь отложения системного моноклонального иммуноглобулина; свободные легкие цепи κ или λ могут селективно откладываться в почках. проксимальный каналец вызвать проксимальную тубулопатию легкой цепи или в почках дистальный каналец вызвать легкую цепь миеломная нефропатия; и различные белки миеломы могут избирательно откладываться в почках клубочки вызывать различные формы организованного депозита и неорганизованного депозита гломерулонефрит болезни.[15]
  • Свободные легкие цепи κ или λ могут агрегироваться друг с другом, вызывая внеклеточные отложения амилоида и заболевание, называемое амилоидоз при которых отложения травмируют и в конечном итоге приводят к отказу таких органов, как почки, сердце, печень, желудок и кишечник;[15] эти отложения также могут вызвать периферийный и вегетативные невропатии.[1]
  • Белки миеломы IgM или в редких случаях другие белки миеломы, такие как IgA, свободные легкие цепи κ или свободные легкие цепи λ, могут увеличивать вязкость крови, откладываться в периферических кровеносных сосудах и тем самым вызывать окклюзию васкурлара и гангрена конечностей при синдроме, называемом криоглобулинемия.[7]
  • Моноклональные миеломные белки IgM, влияющие на увеличение повышенная вязкость крови может уменьшить приток крови к Центральная нервная система вызвать помутнение зрения, головные боли, головокружение, атаксия, и холодовая гемолитическая анемия.[8]
  • IgM, IgG и в меньшей степени белки миеломы со свободной легкой цепью κ и λ могут вызывать Иммунная тромбоцитопеническая пурпура с обширными склонностями к кровотечениям.[16]

Этапы

Этап MGUS

Моноклональная гаммопатия неустановленного значения (MGUS) определяется как присутствие в крови или моче моноклональное антитело, тяжелая цепь антитела или легкая цепь антитела у человека, у которого отсутствуют симптомы или признаки более серьезной дискразии плазматических клеток. Состояние обычно обнаруживается как случайная находка, когда электрофорез белков сыворотки проводится по разным причинам, не связанным с дискразией плазматических клеток. Электрофорез белков обычно выявляет один из следующих паттернов моноклональных миеломных белковых пиков, представляющих: а) неповрежденный IgG, IgA, IgE, IgE, или IgM; б) интактные IgG, IgA, IgE, IgD или IgM плюс высокие концентрации свободной (т.е. не связанной с тяжелой цепью) легкой цепи κ или λ; в) свободная κ-цепь, значительно превышающая λ-цепь, или свободная λ-цепь, значительно превышающая κ-цепь; и г) свободные тяжелые цепи γ, δ или μ, несвязанные с легкой цепью (о свободных белковых пиках миеломы α и ε тяжелых цепей не сообщалось). Среди случаев MGUS, экспрессирующих интактное антитело, 70%, 15%, 12% и 3% экспрессируют либо IgG, IgM, IgA, либо два из этих белков М, соответственно, с избыточными уровнями легкой цепи или без них; эти случаи составляют ~ 80% всех MGUS. Около 20% случаев MGUS экспрессируют легкие цепи κ или λ. В целом эти результаты MGUS чаще встречаются у мужчин и примерно в 2 раза чаще встречаются у лиц африканского происхождения, чем у европейцев.[2][17] Случаи MGUS, экспрессирующие свободные тяжелые цепи γ, δ или μ, крайне редки.[17][11] MGUS подразделяется на следующие подтипы на основе идентичности и уровней обнаруженных белков миеломы, а также прогнозов прогрессирующего заболевания, на которые указывают эти данные о белках миеломы.

Не-IgM MGUS

Основная статья: Моноклональная гаммопатия неустановленного значения

Не-IgM MGUS, обычно называемый MGUS, диагностируется у лиц, которые демонстрируют сывороточный моноклональный белок IgG, IgD, IgA или IgE с повышенными уровнями свободных κ или λ легких цепей в крови и / или моче или без них. У этих пациентов обычно также наблюдается небольшое увеличение плазматических клеток костного мозга. Дополнительные требования для диагностики MGUS, отличного от IgM: а) клональные плазматические клетки костного мозга <10% от общего числа ядерных клеток; б) отсутствие любого из четырех КРАБ критерии (критерии CRAB: C = Уровни кальция в сыворотке >1 миллиграмм /децилитр выше нормальных значений и / или уровень сыворотки> 11 миллиграмм / децилитр; R = почечная недостаточность, как определено скорость клубочковой фильтрации <40 миллилитр в минуту и ​​/ или креатинин сыворотки >2 грамм / децилитр из-за повреждения почек, вызванного миеломным белком; А = Анемия, как определено кровью гемоглобин уровень> 2 грамм / децилитр ниже нормы и / или <10 грамм / децилитр из-за дискразии плазматических клеток, а не, например, дефицит железа или кровопотеря; B = костные поражения, т. Е. ≥1 литическое (т.е. реадсорбирующее кость) поражение кости из-за плазмоцитома как обнаружено рентгенография скелета, компьютерная томография, или позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография ); в) нет доказательств плазмоцитома (s) в костях или мягких тканях, из амилоидоз или другого заболевания плазматических клеток; г) соотношение свободных легких цепей сыворотки (т.е. соотношение свободных κ / λ или λ / κ легкой цепи) менее 100, при условии, что более высокая концентрация легкой цепи составляет> 100 миллиграмм /литр; и д) абсолютное количество плазматических клеток в циркулирующей крови <2x109 и / или <20% от общего числа циркулирующих ядерных клеток.[2][18][19] Наличие любого из последних результатов указывает на то, что дискразия плазматических клеток вышла за пределы стадии MGUS.

MGUS без IgM - относительно стабильное заболевание, которым страдают 3% людей в возрасте 50 лет и 5% людей в возрасте 70 лет; В среднем, он прогрессирует до множественной миеломы со скоростью 0,5–1% случаев в год, как определено в исследованиях с участием пациентов в течение 25-летнего периода. Исследование, проведенное Клиника Майо обнаружили, что MGUS, связанный с белками миеломы, отличными от IgG, или с уровнями сывороточного белка миеломы более 15 г / л, имеет больший риск прогрессирования множественной миеломы в год. Испанская исследовательская группа обнаружила, что пациенты MGUS, демонстрирующие анеуплоидия (т.е. ненормальное количество хромосом) в клетках костного мозга или> 95% резидентных плазматических клеток костного мозга, которые являются клональными по своей природе, также имеют больший риск прогрессирования миеломы в год.[6] В более недавнем исследовании пациенты с MGUS, у которых не было ни одного, 1, 2 или 3 из трех следующих факторов риска, уровень сывороточного М-белка> 15 г / литр, изотип, отличный от IgG, и аномальное соотношение свободных легких цепей , имел 5, 32, 37 и 58% шансов, соответственно, прогрессировать до множественной миеломы в течение 20 лет. В другом исследовании пациенты с MGUS, не имеющие, 1 или 2 из следующих факторов риска,> 95% плазматических клеток костного мозга, которые являются клональными по своей природе, и 10% или более повышение уровня их моноклональных белков в течение 3 лет: имели 2, 16 и 72% риска прогрессирования в течение 7 лет соответственно.[3] Однако оценки рисков прогрессирования некоторых из этих параметров являются предварительными и могут изменяться. Например, форма IgA MGUS, хотя когда-то считалось, что она имеет худший прогноз, чем IgG MGUS, в более недавнем исследовании, как было обнаружено, имеет прогноз, аналогичный IgG MGUS.[20]

IgM MGUS

Основная статья: Макроглобулинемия Вальденстрема

Хотя это традиционно классифицируется как таковой, неясно, является ли IgM MGUS дискразией клональных плазматических клеток. IgM MGUS включает увеличение В клетка производное с морфологическими особенностями как плазматических клеток, так и лимфоцитов, а именно лимфоплазмоцитарные клетки. Исследования показывают, что как плазматические клетки, так и лимфобластные клетки инфильтрируют пораженные ткани и что один или, возможно, оба типа клеток несут мутации в а) то MYD88 ген (~ 20% в MGUS IgM и> 90% в злокачественных новообразованиях, связанных с IgM), почти все из которых являются мутациями L265P (т.е. лейцин к пролин на 265-м аминокислота положение MYK88 белок тем самым вызывая постоянную активность белка при стимуляции тех же путей активации клеток, которые Толл-подобные рецепторы активировать периодически и на физиологической основе); б) то CXCR4 ген (8% в IgM MGUS, 25% в злокачественных опухолях, связанных с IgM); и в) вырос число копий гена из-за хромосомных перестроек (36% при IgM MGUS, 82% при злокачественных новообразованиях, связанных с IgM).[17] Понятно, что каждый тип клеток вносит свой вклад в различные особенности злокачественных опухолей IgM, но неясно, являются ли клональные плазматические клетки критическими для развития или прогрессирования MGUS IgM.[17] В любом случае IgM MGUS диагностируется у лиц с уровнем сывороточного IgM менее 30 грамм / литр; имеют менее 10% ядерных клеток костного мозга с лимфоплазмоцитарной морфологией и не имеют симптомов или признаков дисфункции органов-мишеней, связанных с Макроглобулинемия Вальденстрема такие как анемия, уменьшается в любом количество лейкоцитов, болезнь холодовых агглютининов, повышенная вязкость крови, лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, периферическая невропатия, криоглобулинемия, или конституциональные симптомы.[2][8][17]

У лиц африканского происхождения может наблюдаться умеренное увеличение заболеваемости IgM MGUS. Исследование 213 человек с диагнозом IgM MGUS показало, что 10% через 5 лет и 24% через 15 лет прогрессировали до более серьезных заболеваний, связанных с IgM, включая неходжкинская лимфома, Макроглобулинемия Вальденсторма, системный амилоидоз, и хронический лимфолейкоз. Второе долгосрочное исследование 116 человек с IgM MGUS выявило 15-кратное увеличение риска развития лимфоидной злокачественной опухоли, в основном макроглобулинемии Вальденсторма. Обычно прогрессирование до одного из этих злокачественных исходов происходит со скоростью от 2% до 3% в год. Лица с более высоким или более низким уровнем сывороточного IgM сывороточный альбумин уровни развиваются быстрее, чем уровни с нормальными уровнями этих параметров.[17]

Легкая цепь MGUS

Лица, у которых диагностирован MGUS легкой цепи, обычно не экспрессируют определяемые уровни интактного миеломного белка IgG, IgA, IgD, IgE или IgM в крови. Скорее, они чрезмерно выражают моноклональную, аберрантную свободную κ (т.е. каппа) или λ (т.е. лямбда) легкая цепь иммуноглобулина. Для диагностики свободные легкие цепи κ и λ количественно оцениваются иммунологическими методами, и соотношение легких цепей κ и λ используется для обнаружения несбалансированного синтеза легкой цепи, который свидетельствует о дискразии моноклональных легких цепей плазматических клеток. MGUS легкой цепи определяется как нарушение, при котором соотношение κ и λ свободных легких цепей в сыворотке выходит за пределы нормального диапазона 0,26–1,65 (среднее значение = 0,9) при условии, что они: а) отсутствие каких-либо критериев КРАБА, б)количество плазматических клеток костного мозга составляет <10% ядерных клеток, в) не обнаруживают доказательств отложения амилоида (см. Болезнь отложений легких цепей ), и г) накапливают менее 0,5 грамма моноклональной легкой цепи в моче в течение 24 часов. Согласно такому определению, MGUS легкой цепи составляет ~ 19% всех случаев MGUS, встречается у ~ 0,8% общей популяции и прогрессирует до множественной миеломы легких цепей с очень медленной скоростью - 0,3 случая за 100 лет.[2][6][3]

В некоторых ранних исследованиях сообщалось, что очень быстрая скорость прогрессирования наблюдается у пациентов с MGUS легкой цепи, у которых соотношение свободных легких цепей κ / λ или λ / κ равно или больше 100 (т. Е. Соотношение κ / λ выходит за пределы 0,02 до 100). . Было обнаружено, что около 80% людей с таким соотношением легких цепей прогрессируют до множественной миеломы легких цепей в течение 2 лет. Как следствие, этим людям рекомендовали поставить диагноз и лечить множественную миелому легких цепей.[3] Тем не менее, в двух более поздних исследованиях сообщалось о 2-летней скорости прогрессирования у этих пациентов 64 и 30%. Поэтому предполагается, что диагноз множественной миеломы легких цепей, основанный исключительно на соотношении свободных κ / λ легких цепей от 0,02 до 100, может быть преждевременным.[20]

Моноклональная гаммопатия почечного значения

Моноклональная гаммопатия почечного значения или MGRS обозначает любое нарушение MGUS, которое оказывает клинически значимое влияние на функцию почек. MGRS может быть вызван отложением моноклонального иммуноглобулина и последующим повреждением почек. Диагноз этой формы МИЭР ставится на основании наличия: 1) расстройство, соответствующее критериям MGUS; б) снижение функции почек, что подтверждается, например, а Скорость клубочковой фильтрации из <40; и в) биопсия подтверждена или подозрение на гипсовая нефропатия, гломерулонефрит, других морфологических проявлений повреждения почек, вызванного клональным иммуноглобулином. Повышенное выведение моноклональной легкой цепи с мочой (обычно> 0,5 г / день), что предполагает наличие особенно тяжелой формы повреждения почек (миеломная нефропатия ), поддерживает, но не является обязательным требованием для диагностики MGRS.[5][15][21] Заболевание также может быть вызвано моноклональным иммуноглобулином, который действует как аутоантитело что активирует кровь система комплемента вызвать повреждение почек, связанное с комплементом. Эта форма MGRS обычно связана с другими синдромами, такими как гломерулопатия, связанная с моноклональным иммуноглобулином, или болезнь плотных отложений C4, связанная с моноклональным иммуноглобулином. Диагноз зависит от этих других синдромов или от их идентификации, а также от идентификации компонентов комплемента при биопсии почки.

Независимо от точной патофизиологии, вызывающей повреждение почек, вызванное моноклональным иммуноглобулином, MGRS имеет более высокую заболеваемость и смертность, чем другие формы MGUS. Поскольку почечная дисфункция обычно улучшается при терапии, направленной на лежащую в основе дискразию плазматических клеток, MGRS может потребовать лечения даже в тех случаях, когда другие параметры тяжести дискразии плазматических клеток (например, низкие уровни моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и плазматических клеток костного мозга) предполагают наличие минимального, не злокачественное заболевание.[21]

Стадия тлеющей множественной миеломы

Основная статья: Тлеющая множественная миелома

Тлеющая множественная миелома или SMM (также называемая тлеющей миеломой) является следующей стадией после MGUS в спектре дискразий плазматических клеток. Хотя он все еще считается предраковым заболеванием, его шансы прогрессировать до злокачественной дискразии плазматических клеток обычно выше, чем у MGUS.[20] SMM состоит из следующих подтипов, которые представляют собой развитие соответствующих подтипов MGUS.

Не-IgM SMM

Не-IgM SMM (также называемый IgG и IgA SMM из-за редкости IgD и IgE SMM) диагностируется у бессимптомных лиц на основе критериев, идентичных критериям, перечисленным выше для не-IgM MGUS, за исключением того, что: уровни их интактного белка миеломы IgG или IgA равны или больше 30 грамм / литр, а не 15 грамм / литр; их костный мозг показывает, что плазматические клетки составляют от 10% до <60%, а не <10% ядерных клеток; и / или их суточная моча содержит 0,5 грамма или более Бенс Джонс, то есть миелома легкой цепи, белки. индивидуумы также должны не иметь доказательств недавно установленных критериев, определяющих множественную миелому, а именно признаков КРАБ, амилоидоза, более чем одной одиночной плазмоцитомы и / или соотношений свободных легких цепей κ к λ или λ к κ в сыворотке крови или мочи 100 или выше.[2][20]

В целом риск прогрессирования не-IgM SMM в множественную миелому составляет 10% в год в течение первых 5 лет, но резко снижается до 3% в год в течение следующих 5 лет, а затем до 1% в год.[2]

Тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема

Тлеющий Макроглобулинемия Вальденстрема диагностируется у бессимптомных лиц с уровнем сывороточного IgM 30 г / л и / или инфилатратом лимфоплазмацитоидных клеток костного мозга> 10% от общего количества ядерных клеток. В этих случаях не должно быть симптомов или признаков дисфункции конечных органов, связанных с: Макроглобулинемия Вальденстрема такие как анемия, уменьшается в любом количество лейкоцитов, болезнь холодовых агглютининов, повышенная вязкость крови, лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, периферическая невропатия, криоглобулинемия, или конституциональные симптомы.[17]

Согласно данным исследования, проведенного клиникой Мэйо с участием 48 человек, риск прогрессирования макроглобулинемии Вальденстрема в макроглобулинемию Вальденстрема составляет ~ 12% в год, а затем резко снижается в течение следующих 5 лет до 2% в год. В этом исследовании единственным фактором, предсказывающим более быстрый прогресс, было обнаружение анемии (уровень гемоглобина <115 г / л). В ходе 15-летнего наблюдения клиника впоследствии сообщила, что пациенты прогрессировали до макроглобулинемии Вальденстрема, амилоидоза или связанного с ним IgM-ассоциированного новообразования со скоростью 6%, 39%, 59% и 68% после первого, третьего , пятый и десятый год соответственно. Однако Юго-западная онкологическая группа в исследовании с участием 231 человека сообщили, что тлеющая болезнь прогрессировала до явной макроглобулинемии Вальденстрема в течение 9 лет только в 26% случаев.[2][8][17]

Легкая цепь SMM

Множественная миелома с тлеющей легкой цепью (SMM легкой цепи) ранее называлась идиопатическая протеинурия Бенс-Джонса. В настоящее время заболевание диагностируется у бессимптомных людей, у которых наблюдается 24-часовой мочеиспускание. Бенс Джонс то есть уровень белка миеломы легкой цепи, то есть> 0,5 грамма, и / или плазматические клетки костного мозга, которые составляют от 10% до <60% ядерных клеток. Эти люди также должны; отсутствие детектируемых белков миеломы IgG, IgA, IgD, IgE или IgM в сыворотке; иметь отношение свободных κ / λ или λ / κ легкой цепи вне диапазона от 0,26 до 1,65, но менее 100; и / или не иметь доказательств наличия любого из критериев КРАБ, амилоидоза или повреждения органа-мишени, связанного с белками миеломы или плазматическими клетками.[2][3][6]

В клиническом исследовании Mayo с участием 101 человека с SMM легкой цепи совокупная вероятность прогрессирования до активной множественной миеломы или амилоидоза легких цепей у пациентов с SMM легкой цепи составила 28%, 45% и 56% через 5, 10 и 5 лет. 15 лет соответственно. Основными факторами риска прогрессирования заболевания были уровень экскреции с мочой М-белка, процент плазматических клеток костного мозга и иммунопарез (то есть снижение уровня интактных иммуноглобулинов в сыворотке).[2][22]

Паранеопластические осложнения

Серьезные и потенциально опасные для жизни паранеопластический осложнения могут возникать при дискразии плазматических клеток независимо от количества опухолевых клеток, уровней миеломного белка или наличия других критериев, предполагающих, что дискразия перешла в злокачественную фазу. Многие из этих осложнений вызваны разрушающим ткань действием белков миеломы, являются предиктором быстро прогрессирующего заболевания и требуют химиотерапевтического или другого лечения, направленного на снижение нагрузки клеток, продуцирующих миеломный белок. К серьезным паранеоплазитическим заболеваниям, которые осложняют дискразию плазматических клеток и могут потребовать такого лечения, относятся следующие.

Амилоидоз

Основная статья: Амилоидоз
Основная статья: Болезнь отложений легких цепей

Амилоидоз это общий термин для синдром неправильной упаковки белка что включает отложение низкомолекулярного бета-гофрированный лист -содержащий белок внеклеточных тканей.Эти белки обычно циркулируют в крови, но могут претерпевать конформационные изменения, которые заставляют их самоагрегироваться вдоль своих бета-складчатых листов, становясь нерастворимыми и образующими фибрилла депозиты в обороте и вне его. Эти отложения нарушают структуру ткани и, в случае легких цепей, непосредственно повреждают клетки, вызывая потенциально катастрофические отказы органов. Существует 31 тип циркулирующих белков, которые могут неправильно свернуться и привести к совершенно разным типам амилоидоза; среди них белки миеломы, особенно свободные легкие цепи, являются преобладающей причиной заболевания.[20][23] Повышение уровня свободных κ- или λ-легких цепей является обычным признаком дискразий плазматических клеток. Это увеличение происходит в: 40% случаев IgM MGUS, IgM SMM и макроглбулонемии Waldenstroms; От 60% до 70% случаев несекреторной множественной миеломы; От 90% до 95% случаев множественной миеломы с интактным иммуноглобулином; и, по определению, 100% случаев множественной миеломы легких цепей.[2] Существует два различных типа синдромов амилоидоза, ассоциированного с дискразией плазматических клеток: амилоидоз легкой цепи амилоида (AL амилоидоз), при котором отложения амилоида состоят из свободных легких цепей, и амилоидоз тяжелой цепи амилоида (амилоидоз AH), при котором отложения амилоида содержат только свободные тяжелые цепи. Вклады третьего типа, Амилоидоз AHL, состоит как из свободных легких цепей, так и из свободных тяжелых цепей. Амилоидоз AHL здесь, как и в некоторых недавних сообщениях, сгруппирован с амилоидозом AH.[24]

AL амилоидоз
Основная статья: AL амилоидоз
Основная статья: Болезнь отложений легких цепей

AL-амилоидоз может возникать на любой стадии спектра дискразии плазматических клеток. Как правило, пациенты, у которых развивается этот тип амилоидоза, имеют избыток свободных легких цепей κ или λ в моче в течение многих лет до постановки диагноза. Однако при постановке диагноза они обычно имеют относительно небольшое количество плазматических клеток (плазматические клетки костного мозга от <5% до 7% от общего количества ядерных клеток), и только в <5% - 10% случаев другие результаты указывают на наличие злокачественного новообразования. состояние (т.е. окончательные признаки множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или хронический лимфолейкоз связано с избыточной продукцией клональной легкой цепи). Тем не менее, эти люди часто свидетельствуют о серьезном поражении почек (протеинурия, нефротический синдром ) или сердца (рестриктивная кардиомиопатия, аритмии ) в 70% или 60% случаев соответственно и дисфункции периферической нервной системы (онемение, паратезы ) или автономная нервная система (ортостатическая гипотензия ) в 20% и 15% случаев соответственно. Они также могут демонстрировать признаки поражения печени (печеночная недостаточность, повышение уровня циркулирующих печеночных ферментов, кровотечение из-за фактор X дефицит), желудочно-кишечного тракта (нарушение всасывания ) и отложение амилоида в поверхностных тканях (макроглоссия, плечевые массы, кожные узелки). Артрит нескольких суставов, часто проявляющийся до постановки диагноза, также является частым признаком амилоидоза AL и приводит к первоначальной ошибочной диагностике ревматоидный артрит.[25] Диагностика заболевания требует доказательства повышенных уровней белка миеломы κ или λ в крови и / или крови, наличия синдрома поражения органов, связанного с амилоидом, обнаружения в тканях отложения амилоида на основе окрашивания двулучепреломлением Конго красный, и обнаружение в тканях отложений κ или λ на основе электронная микроскопия или масс-спектрометрии.[1] Отражая широко распространенный системный характер заболевания, средняя выживаемость пациентов составляет всего 8 месяцев с момента постановки диагноза. Лечение обычно улучшает эту плохую выживаемость. В исследовании Mayo Clinic, например, амилоидозу AL назначена стадия 1, 2, 3 или 4 на основании наличия 0, 1, 2 или 3 прогностических признаков (высокий уровень [сердечного тропонина T] в крови), уровней в крови маркера для хроническая сердечная недостаточность (а именно, NT-ProBNP ) или соотношения свободных легких цепей) имели медианы выживаемости 94,1, 40,3, 14 и 5,8 месяцев соответственно. Дополнительные факторы, указывающие на худший прогноз, включают вовлечение нескольких органов, ≥ 10% плазматических клеток костного мозга, наличие транслокации между хромосомами 11 и 14 [т.е. t (11; 14)], а хромосомные трисомия.[20]

АГ амилоидоз

Амилоидоз AH и AHL - чрезвычайно редкие формы системного амилоидоза, при которых отложение амилоида представляет собой свободную тяжелую цепь (амилоидоз AH) или свободную тяжелую цепь плюс свободную легкую цепь (амилоидоз AHL).[26] В отчетах о случаях были обнаружены отложения амилоида, содержащие свободную тяжелую цепь γ, α или μ (или части одной из этих цепей), сопровождаемые во многих случаях свободной легкой цепью κ или λ, в основном в почках, но также в селезенке и других тканях. . Случаи амилоидоза AH плюс AHL в ~ 17 раз реже, чем случаи амилоидоза AL.[26] Заболевание часто проявляется на поздних стадиях своего развития с признаками и / или симптомами почечной недостаточности, например, связанными с нефротический синдром и поэтому рассматривается как злокачественное заболевание.[24][27] В небольшом исследовании с участием 16 пациентов с амилоидозом почек, 5 пациентов с амилоидозом AH и 11 пациентов с амилоидозом AHL имели менее частое сопутствующее поражение сердца и лучшую общую выживаемость, чем 202 пациента с амилоидозом AL почек. Гематологический ответ на химиотерапию у пациентов с амилоидозом почек с АГ и АГЛ был сопоставим с таковым с амилоидозом почечного AL.[24]

POEMS синдром

Основная статья: POEMS синдром
Основная статья: Болезнь Кастлемана

Синдром POEMS (также известный как синдром Кроу – Фукасе, болезнь Такацуки или синдром PEP) - это редкий и сложный медицинский синдром, который включает в себя сочетание определяющих синдром признаков и симптомов из-за дисфункции нескольких органов. Синдром связан с дискразией плазматических клеток почти в 100% случаев, патологической сверхэкспрессией определенных цитокинов в> 95% случаев и лимфопролиферативное заболевание названный Болезнь Кастлемана в ~ 15% случаев. (Редкие случаи POEMS были связаны с поликлональными, а не клональными плазматическими клетками; эти случаи не являются дискразиями плазматических клеток, а скорее, по-видимому, вызваны чрезмерной активностью незлокачественных реакций иммунных клеток при хронических инфекциях или аутоиммунные заболевания.) POEMS - это аббревиатура, обозначающая характерные признаки или симптомы синдрома: полинейропатия, Органомегалия, Eэндокринопатия, пнарушение плазматических клеток (как правило, содержание плазматических клеток у пациентов с ПОЭМС невелико), и Sродственные изменения (например, гемангиома, гиперпигментация ). Синдром определяется наличием: оба из двух основных критериев, периферическая невропатия и дискразия клональных плазматических клеток (увеличение плазматических клеток костного мозга в ~ 67% случаев; ≥1 плазмоцитома в ~ 33% случаев); по крайней мере, еще один важный критерий (болезнь Кастлемана, склеротические поражения костей, повышенный уровень цитокинов в сыворотке VEGF ); и по крайней мере один незначительный критерий (органегалия, перегрузка внесосудистым объемом [например, асцит, отек, плевральный выпот, и / или перикардиальный выпот ], эндокринопатия [т.е. гипогонадизм, дефекты в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось ], кожные изменения, отек диска зрительного нерва, и / или гематологические проявления [т.е. тромбоцитоз или полицитемия ]).[28] Моноклональный белок у пациентов с ПОЭМС обычно идентифицируется как IgA или IgG, который в> 95% случаев содержит λ-цепь, ограниченную одним из двух членов подсемейства V лямбда 1, а именно IGLV1-40 * 01 и IGLV1-44. * 01 (еще 29 участников в V лямбда-семья ). То есть белок миеломы в POEMS почти всегда является клональным вариантом легкой цепи λ. Делеция хромосомы 13 и хромосомные транслокации но нет увеличение числа хромосом также сообщалось о возникновении у пациентов с ПОЭМС.[29]

Пациенты с 1 или 2 изолированными плазмацитомами успешно лечились с помощью прицельной лучевой терапии для облегчения симптомов, а иногда и полной ремиссии заболевания. (Изолированные плазмоцитомы могут спонтанно регрессировать.) Пациенты с> 2 плазмацитомами или симптоматическим диссеминированным заболеванием получали лечение с помощью химиотерапия часто сопровождаемый трансплантация аутологичных стволовых клеток; Было обнаружено, что эти методы лечения уменьшают симптомы заболевания и приводят к долгосрочным частичным ремиссиям болезни.[28][29]Общая выживаемость пациентов POEMS, которые лечились от своего заболевания, относительно хорошая для заболевания, встречающегося у пациентов со средним возрастом 50 лет; одна оценка средней общей выживаемости составляет 14 лет. Пациенты POEMS, относящиеся к группам низкого и среднего риска, имели выживаемость ≥> 85% через 10 лет; в группе высокого риска выживаемость составила 40% за этот период времени.[30]

Криоглобулинемия

Основная статья: Криоглобулинемия

Криоглобулины - это в основном белки. иммуноглобулины, которые циркулируют в крови, выпадают в осадок при температуре <37 ° C (98,6 ° F) и повторно растворяются при восстановлении физиологической температуры крови. Они производятся и секретируются в кровь в результате основных патологических состояний, а именно воспаления, инфекции или злокачественных новообразований. Редко криоглобулинемия (т. Е. Эссенциальная криоглобулинемия) возникает у пациентов без этих или других идентифицируемых состояний. Несущественная криоглобулонемия подразделяется на три типа. Криоглобулинемия 1 типа (10-25% случаев) связана с циркулирующим миеломным белком, обычно IgM или IgG, но в редких случаях сообщается о IgA. Это состояние связано с макроглобулинемией Вальденстрема или множественной миеломой в ~ 40% случаев типа I, MGUS или тлеющие предшественники этих заболеваний в ~ 44% случаев типа I и другие В-клеточные лимфопролиферативные расстройства в ~ 16% случаев типа I.[31] Криглобулинемия II типа (50-60% случаев) связана с циркулирующим белком миеломы IgM с ревматоидный фактор активность и, следовательно, связаны с поликлональными IgG и белковыми компонентами крови система комплемента; вирус гепатита С и, что гораздо реже, вирус гепатита В или Вирус иммунодефицита человека инфекции являются основными причинами этой криоглобулинемии. Криоглобулинемия III типа (15-30% случаев) включает циркулирующий поликлональный белок IgM с ревматоидный фактор активность, связанная с поликлональными IgG и компонентами комплемента крови; аутоиммунные заболевания и, реже, инфекция, вызванная вирусом гепатита С, или лимфопролиферативные нарушения являются причиной этого типа кроглобулинемии. Только типы I и II определяются как дискразии плазматических клеток.[32]

Пациенты, страдающие криоглобулинемией 1 типа, имеют симптомы, связанные с повышенной вязкостью крови, вызываемой низкой температурой, и последующими нарушениями кровотока, например кожные поражения (пурпурные пятна нижних конечностей и папулы, акроцианоз, некроз кожные язвы, сетчатое ливедо крапивница ), периферическая невропатия, помутнение зрения, потеря зрения, потеря слуха, головные боли, спутанность сознания, транзиторные ишемические атаки, боль в груди, сердечная недостаточность, гломерулонефрит, почечная недостаточность, оральное кровотечение и носовое кровотечение. В редких случаях у пациентов может наблюдаться катастрофическое снижение притока крови к жизненно важным тканям, и им требуется неотложная помощь. У пациентов с симптомами миеломы уровень белка миеломы обычно превышает 5 г / л, и их можно диагностировать, просто наблюдая за индуцированной температурой, обратимой индукцией образования преципитата в сыворотке. Пациентам, особенно с катастрофическими предлежаниями, лечат плазмаферез и / или плазмаферез для снижения нагрузки циркулирующих белков миеломы и снятия острых симптомов. Пациенты с явным злокачественным новообразованием лечатся химиотерапевтическими режимами, используемыми для макроглобулинемии Вальденстрема или множественной миеломы; Пациенты с MGUS, предшественниками этих заболеваний, по-видимому, менее восприимчивы к этим схемам химиотерапии. Этих пациентов, а также пациентов с явным злокачественным новообразованием можно лечить с помощью ритуксимаб (убивает нормальные и злокачественные В-клетки, несущие CD20 антиген или ингибитор протеасомы, Бортезомиб.[31]

Пациенты, страдающие криоглобулинемией типа II (или типа III), имеют многие симптомы болезни типа I, а также симптомы воспалительного процесса. васкулит. Их лечение адаптировано к основным инфекционным, аутоиммунным или злокачественным заболеваниям. Пациенты типа II, связанные с моноклональными антителами и клональными плазматическими клетками или другими типами клональных B-клеток, обычно лечатся схемами, используемыми для макроглобулонемии Walsdenstorms или множественной миеломы.[31]

Злокачественная стадия

На злокачественной стадии дискразий плазматических клеток явно чрезмерное количество опухолевых клеток вызывает симптомы и результаты, позволяющие прогнозировать быстрое и опасное для жизни прогрессирование заболевания. Эти дискразии можно разделить на несколько категорий.

Солитарная плазмоцитома

Основная статья: Плазмоцитома

Солитарная плазмоцитома - это злокачественная опухоль на ранней стадии, клиническое течение которой находится между MGUS и множественной миеломой в спектре дискразий плазматических клеток.[5] Одиночные плазмоцитомы обычно проявляются местными симптомами из-за увеличения массы плазматических клеток, таких как боль в костях или патологические переломы костей возникающие при одиночных плазмоцитомах костей или головной боли, очаговых неврологических нарушениях и параличах черепных нервов, возникающих при экстрамедуллярных плазмоцитомах селлярное и параселлярное отделения мозга.[33] Его диагнозы должны соответствовать всем четырем из следующих критериев: подтвержденная биопсией опухоль, состоящая из клональных плазматических клеток; нет доказательств каких-либо других плазмоцитом на основе обследование костей и МРТ (или вместо МРТ, компьютерная томография ); нормальное исследование костного мозга; и отсутствие повреждения органа-мишени, признаков КРАБ или других признаков или симптомов системного заболевания, связанного с дискразией плазматических клеток.[5] Белки миеломы крови или мочи, как правило, не обнаруживаются или имеют низкий уровень в одиночных плазмоцитомах. Солитарная плазмоцитома - редкое заболевание, заболеваемость которым в США составляет <450 случаев в год. В обзоре 1691 случая в США средний возраст на момент постановки диагноза составлял 63 года, при этом мужчины составляли ~ 60% всех случаев. Наиболее частым участком поражения плазмоцитомой была кость (~ 58%), за которой следовали верхние или нижние дыхательные пути (~ 16%), мягкие ткани или соединительная ткань (~ 5%), Центральная нервная система (~3%), желудочно-кишечный тракт (~ 3%), скин (~ 1%) и все остальные сайты (~ 3%). Общая медиана выживаемости составила 8,12 года, при этом выживаемость снижалась с возрастом с 12,4 года для пациентов <40 лет до 5,2 года для пациентов 60 лет и старше.[34] Риск ее рецидива или прогрессирования до явной множественной миеломы в течение 3 лет составляет ~ 10%.[5]

Подмножество одиночных плазмоцитом, называемых солитарная плазмоцитома с минимальным поражением костного мозга, имеет те же критерии диагностики, что и одиночная плазмацитома, за исключением того, что исследование костного мозга показывает увеличение плазматических клеток с нормального значения от ~ 0% до 1,5% до> ~ 1,6%, но менее 10% от общего числа ядерных клеток. Хотя его представления и результаты аналогичны одиночной плазмоцитоме, одиночная плазмоцитома с минимальным поражением костного мозга с большей вероятностью будет прогрессировать, то есть рецидивирует или становится явной множественной миеломой в 20-60% случаев в течение 3 лет. Одиночные плазмоцитомы, связанные с 10% или более плазматических клеток, диагностируются как явная множественная миелома.[5]

Несекреторная множественная миелома

Несекреторная множественная миелома представляет собой класс дискразий плазматических клеток, при котором миеломный белок не обнаруживается в сыворотке или моче пациентов с признаками увеличения клональных плазматических клеток костного мозга и / или множественных плазмоцитом, особенно кости, но также и мягких тканей. Хотя вероятна предзлокачественная фаза, большинство новых случаев несекреторной множественной миеломы привлекают внимание не из-за случайного обнаружения М-белка, который по определению отсутствует, а из-за симптомов пациента, указывающих на злокачественное новообразование, возможно, из плазматических клеток. Состояние было диагностировано на основании подтвержденных биопсией опухолей клональных плазматических клеток и / или присутствия в костном мозге плазматических клеток в количестве ≥10% ядерных клеток у людей, у которых есть доказательства повреждения органа-мишени, связанного с основным заболеванием плазматических клеток. У этих пациентов обычно также проявляется один или несколько признаков КРАБ и отсутствуют доказательства наличия белка миеломы, измеряемые с помощью электрофорез белков и иммунофиксация. Однако более чувствительные методы обнаружения белков миеломы легких цепей в моче и сыворотке с использованием иммуноферментные анализы указывают на то, что> 60% случаев, изначально диагностированных как несекреторная множественная миелома, имели аномальные уровни либо клональной κ-, либо λ-легкой цепи в моче или сыворотке и, следовательно, были лучше диагностированы как имеющие множественную миелому легких цепей.[35][36][37] Согласно последнему определению, несекреторная множественная миелома составляет ~ 1% всех случаев множественной миеломы с ранее диагностированными несекреторными миеломами, которые считаются случаями преимущественно множественной миеломы легких цепей, но иногда «ложными несекреторными», т.е. которые свидетельствуют о секреции белков миеломы, таких как отложения белков миеломы почек.[36]

В исследовании Mayo Clinic с участием 124 пациентов, которым изначально был поставлен диагноз несекреторной множественной миеломы, позже было обнаружено, что они на 65% состоят из секреторов свободных легких цепей и на 35% из истинных несекреторов. В группе эти пациенты ответили на терапию, время до рецидива заболевания и общая выживаемость были аналогичны типичным пациентам с миеломой. Однако в подгруппе пациентов, которым был поставлен диагноз после 2001 г. и которые, следовательно, лечились более эффективной терапией, которая включала трансплантация аутологичных стволовых клеток, прогноз был значительно лучше у пациентов с несекреторной множественной миеломой (средняя выживаемость 8,3 года) по сравнению с пациентами с типичной миеломой (средняя выживаемость 5,4 года). Кроме того, у несекреторных пациентов прогноз был лучше, чем у пациентов с секреторной легкой цепью.[35]

Плазменно-клеточная миелома с сопутствующим хроническим лимфолейкозом / моноклональным B-клеточным лимфоцитозом

Множественная миелома, возникающая одновременно с хронический лимфоцитарный лейкоз или его предзлокачественный предшественник, моноклональный В-клеточный лимфоцитоз, является чрезвычайно редким состоянием, при котором пациенты обнаруживают дискразию плазматических клеток в сочетании с одним из указанных клональных лимфоцитарных заболеваний. Пациенты, как правило, пожилые (средний возраст 74 года, диапазон 42-91 лет) мужчины (51 из 66 описаний случаев) и обычно имеют комбинацию симптомов, связанных с симптомами хронического лимфолейкоза (усталость, аутоиммунная гемолитическая анемия, увеличение печени и / или селезенки и лимфаденопатия ) плюс симптомы множественной миеломы. У пациентов обнаруживаются две различные популяции клональных клеток в костном мозге, крови и / или других тканях: плазматические клетки, которые могут иметь незрелый плазмобласт морфология и мелкие лимфоциты, которые имеют морфологию, типичную для клеток хронического лимфолейкоза. В крови и / или моче пациентов обнаружены белки миеломы, полученные из плазматических клеток, IgG, IgA или свободная легкая цепь в ~ 50%, 20% и 20% случаев, соответственно, но также может иметься второй белок миеломы, образованный лимфоцитарные клетки, либо IgM, либо IgG. Признаки и симптомы хронического лимфолейкоза обычно предшествуют симптомам множественной миеломы, иногда на несколько лет.[38] Взаимосвязь между двумя клонами клеток при этом комбинированном заболевании не была установлена, хотя одно исследование предполагает, что клональные плазматические клетки и клональные лимфоциты возникают из общих гематологических стволовая клетка.[39] Как правило, пациенты с плазматической миеломой с сопутствующей хронической лимфоцитарной лейкемией / моноклональным B-клеточным лимфоцитозом получали те же схемы лечения, что и пациенты с множественной миеломой, если только не требовались значительные осложнения, связанные с лимфоцитарным компонентом их заболевания (например, аутоиммунная гемолитическая анемия). лечение применяется при хроническом лимфолейкозе. Некоторые пациенты, у которых отсутствуют заметные симптомы, наблюдались без специального лечения их заболевания.[38]

Макроглобулинемия Вальденстрема

Основная статья: Макроглобулинемия Вальденстрема

Согласно данным Международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема, макроглобулинемия Вальденстрема диагностируется у пациентов, у которых есть сывороточный моноклональный белок IgM и костный мозг, содержащий ≥10% его ядросодержащих клеток в виде лимфоплазмоцитарных клеток. Нет необходимости в симптоматическом заболевании, определенном уровне белка IgM или наличии экстрамедуллярных (т.е. некостных) инфильтратов лимфоплазмоцитарных клеток. Общая выживаемость при этой злокачественной опухоли через 5 и 10 лет среди> 5000 пациентов составляет 62% и 39% соответственно, при этом ожидается, что новые схемы лечения улучшат эти показатели выживаемости в будущем.[8]

Множественная миелома

Основная статья: Множественная миелома

Множественная миелома диагностируется у пациентов, у которых (за исключением пациентов с несекреторной множественной миеломой) есть клональный белок миеломы IgG, IgA, IgD или IgE в сыворотке и / или клональная легкая цепь κ или λ в сыворотке или моче плюс либо один из двух наборов критериев. В первом наборе критериев пациенты должны иметь ≥10% клональных плазматических клеток костного мозга плюс ≥1 критерия CRAB; во втором наборе критериев пациенты должны иметь ≥10 клональных плазматических клеток костного мозга плюс ≥1 из следующих результатов, ≥60% клональных плазматических клеток костного мозга, отношение свободных κ / λ или λ / κ легких цепей в сыворотке ≥100 (концентрация вовлеченных клональных легких цепей должна быть ≥100 миллиграммов / литр) и / или> 1 очаговое поражение кости на магнитно-резонансной томографии.[4] Средняя 5-летняя выживаемость пациентов с множественной мейеломой, получавших лечение в соответствии с используемыми в настоящее время режимами лечения, составляет 48,5%.[40]

Множественная миелома легких цепей

Основная статья: Болезнь отложений легких цепей

Множественная миелома легких цепей диагностируется у пациентов с: а) критерии диагностики множественной миеломы, за исключением наличия соотношение свободных легких цепей в сыворотке вне нормального диапазона от 0,26 до 1,65 без свидетельств наличия интактного иммуноглобулина или свободной тяжелой цепи; или б) крайнее соотношение свободных легких цепей, то есть вне диапазона от 0,02 до 100 (при этом легкая цепь, имеющая более низкую концентрацию, составляет> 10 миллиграммов / литр), независимо от стадии их дискразии плазматических клеток.[41] На момент постановки диагноза от 30% до 50% пациентов с множественной миеломой легких цепей имеют тяжелую почечную дисфункцию или почечную недостаточность из-за легкой цепи. миеломная нефропатия или нефротоксическое действие свободных легких цепей на клетки почечных канальцев. Пациентов лечат так же, как и пациентов, страдающих множественной миеломой, за исключением того, что основное внимание уделяется лечению или предотвращению повреждения почек с помощью химиотерапии, чтобы уменьшить производство моноклональной легкой цепи и, таким образом, остановить, обратить вспять или предотвратить повреждение почек.[42]

Лейкоз плазматических клеток

Основная статья: Лейкоз плазматических клеток

Лейкоз плазматических клеток представляет собой форму множественной миеломы, при которой появляется значительное количество обычно незрелых плазматических клеток, т.е. плазмобласты, циркулируют в крови. Очень небольшое количество плазматических клеток может достигать циркуляции при множественной миеломе без IgM, не-IgM SMM и, в исключительных случаях, MGUS без IgM. При этих дискразиях плазматических клеток присутствие даже очень небольшого количества циркулирующих плазматических клеток является плохим прогностическим показателем. Однако при лейкозе плазматических клеток циркулирующие плазматические клетки достигают гораздо большего количества, и при этих уровнях циркуляции они связаны с исключительно низкой выживаемостью. В Международная рабочая группа по миеломе определила диагностические критерии лейкемии плазматических клеток как наличие в крови> 2х109 плазматических клеток на литр или, альтернативно,> 20% ядерных клеток крови являются плазматическими клетками. Совсем недавно Группа предложила, чтобы значения 0,5x109 или 5%, соответственно, могут быть более подходящими с терапевтической точки зрения и, следовательно, должны быть изучены как окончательный критерий заболевания.[43] Недавнее исследование подтвердило это предположение, обнаружив, что у пациентов с множественной миеломой с> 5% циркулирующих плазматических клеток прогноз был намного хуже, чем при множественной миеломе, и аналогичен таковому при лейкемии плазматических клеток.[44] Проточной цитометрии иммунофенотипирование клеток крови для обнаружения клональных фенотипов плазматических клеток, наблюдаемых при множественной миеломе (например, CD138+, CD38+, CD19−, CD4+/- фенотип) может быть более чувствительным методом подсчета циркулирующих клональных плазматических клеток и диагностики лейкемии плазматических клеток.[45]

Существует две формы лейкемии плазматических клеток: Первичный лейкоз плазматических клеток у которых пациенты без множественной миеломы в анамнезе имеют диагностически высокие уровни циркулирующих плазматических клеток и Вторичный лейкоз плазматических клеток в котором пациенты с множественной миеломой страдают от прогрессирования дискразии из-за распространения большого количества их злокачественных плазматических клеток в кровообращение и отдаленные ткани. Исторически первичный лейкоз плазматических клеток был более распространен, чем вторичная форма, но с увеличением выживаемости пациентов с множественной миеломой из-за новых схем лечения возникает больше случаев вторичного лейкоза плазматических клеток; в настоящее время эти две формы встречаются примерно в равных количествах.[43] Пациенты с первичным лейкозом плазматических клеток имеют клинические данные, которые реже встречаются при множественной миеломе, например у них часто есть гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия, нервные дефекты и дефекты центральной нервной системы, склонность к кровотечениям, вторичная по тромбоцитопения, и плевральный выпот. Они реже, чем пациенты с множественной миеломой, имеют литические поражения костей. В нескольких исследованиях пациентов с любой из форм лейкемии плазматических клеток заболевание было связано с клональным IgG в 28–56% случаев, IgA в 4–7% случаев и легкой цепью в 23–44% случаев. кейсы; У 0–12% пациентов миеломный белок отсутствовал. Средняя выживаемость при первичной и вторичной дискразии плазматических клеток составляла 7–13 месяцев и 2–7 месяцев соответственно, но, похоже, улучшается с новыми схемами лечения.[18][45]

Болезнь тяжелых цепей

Основная статья: Болезнь тяжелых цепей

Четыре заболевания тяжелых цепей являются чрезвычайно редкими состояниями, связанными с продуцированием, циркуляцией в крови и часто присутствием в моче свободной клональной тяжелой цепи без обнаруженных клональных легких цепей. Тяжелая цепь нефункциональна и изменена за счет делеций, вставок и точечные мутации из-за соматические мутации в их соответствующих кодирующих генах. Однако, помимо этой общности, эти заболевания имеют очень разные клинические различия. Кроме того, каждое из заболеваний тяжелых цепей, по-видимому, связано с редкими вариантами лимфома и поэтому иногда рассматривается как В клетка дискразия[11] Однако болезни тяжелых цепей по-прежнему часто классифицируются как дискразии плазматических клеток.[46] Болезни тяжелых цепей классифицируются как болезни тяжелых цепей α, γ и μ и основаны, соответственно, на сообщениях о случаях> 400, 130 и 30-40 случаев, рассмотренных в публикации 2014 года.[11]

α болезнь тяжелых цепей

α болезнь тяжелых цепей (также называемая иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника или IPSID, Средиземноморская лимфома, и Болезнь Селигмана) поражает в первую очередь лиц средиземноморского, североафриканского и ближневосточного происхождения с более низким экономическим статусом. Многие случаи сосредоточены на Ближнем Востоке и связаны с относительно антисанитарными условиями жизни. Заболевание обычно проявляется в возрасте от 10 до 30 лет и в некоторых случаях может быть аберрантным иммунным ответом на паразита или другого микроорганизма.[47] Заболевание обычно поражает желудочно-кишечный тракт приводящие к признакам и симптомам синдром мальабсорбции или, что гораздо реже, дыхательные пути с признаками и симптомами нарушения функции дыхания. Пораженные ткани обычно включают лимфоидные ткани, связанные со слизистой оболочкой и свидетельства гистологии лимфоплазмоцитоидных инфильтратов, сопровождаемых большим количеством плазматических клеток и небольшими лимфоциты. Плазматические клетки в них экспрессируют моноклональную α-цепь и, следовательно, являются клональными по природе и являются единственным или участвующим производителем белка α-цепи миеломы.Приблизительно от 57% до 66% пациентов имеют диссеминированную лимфому, от 17% до 36% пациентов - с локализованной лимфомой и от 9% до 17% пациентов не имеют никаких признаков лимфоплазмоцитарного новообразования. У большинства последних пациентов аутоиммунное заболевание или хроническая инфекция, которая может быть ответственной за продукцию тяжелой цепи α или способствовать ей. Исследования показали, что часть, в частности, пищеварительной формы болезни тяжелых цепей, вызывается инфекцией. Это основано на выводах о том, что большинство пациентов с болезнью тяжелых цепей α относятся к низшему экономическому классу, живущему в антисанитарных условиях, что у многих из этих пациентов были зарегистрированы бактериальные и паразитарные инфекции желудочно-кишечного тракта и что длительные (> 6 месяцев) Правильно подобранная антибиотикотерапия улучшила состояние от 33% до 71% пациентов, находящихся на ранней стадии заболевания и инфицированных документально. Однако у этих пациентов часто случаются рецидивы. Пациенты, устойчивые к испытаниям антибиотиков, получали несколько препаратов. химиотерапия для получения полной ремиссии 64% и общей 5-летней выживаемости 67%.[11]

γ болезнь тяжелых цепей

γ Болезнь тяжелых цепей (также называемая Болезнь Франклина или Болезнь Франклина) представлена ​​тремя узорами: а) агрессивный лимфома (От 57% до 66% случаев) связанные с конституциональные симптомы и в 50% случаев с увеличением лимфатических узлов, селезенки и / или печени; б) локализованная лимфома (~ 25% случаев) с лимфомой, ограниченной костным мозгом или внеузловым участком, обычно кожей, но иногда щитовидная железа, околоушной железы, ротоглоточная полость, конъюнктива, или желудочно-кишечный тракт; и в) нет лимфомы (от 9% до 17% случаев), обычно связанной с ранее существовавшим аутоиммунное заболевание но никаких признаков лимфомы. Вовлеченные ткани, инфильтрованные лимфомой, обычно показывают смесь лимфоплазммацитоидных клеток, плазматических клеток, лимфоцитов и иногда различное количество эозинофилы и гистиоциты. Лечение заболевания зависит от его клинической степени тяжести. Пациенты с агрессивной лимфомой получали химиотерапию с применением нескольких препаратов, пациенты с ограниченной лимфомой наблюдались на предмет прогрессирования заболевания или получали лечение локально (например, лучевая терапия, хирургическое удаление), а пациенты без лимфомы наблюдались на предмет прогрессирования их заболеваний во время лечения от любого аутоиммунного заболевания, которое они переносят. Произошли спонтанные ремиссии при заболевании тяжелых цепей γ. Независимо от характера клинических проявлений, у этих пациентов может быть агрессивное или вялотекущее заболевание с курсом от бессимптомного наличия стабильной моноклональной тяжелой цепи в сыворотке или моче (например, MGUS) до быстрого, нисходящего прогрессирования продолжительностью несколько недель. Выживаемость при болезни тяжелых цепей γ варьировала от 1 месяца до> 20 лет (средняя выживаемость 7,4 года) в исследовании Mayo Clinic.[11][48]

μ Болезнь тяжелых цепей

μ Болезнь тяжелых цепей проявляется картиной лимфоидного новообразования, напоминающей либо хронический лимфолейкоз или малая лимфоцитарная лимфома. Эта картина включает спленомегалию практически во всех случаях, гепатомегалию в ~ 75% случаев, лимфаденопатию в ~ 40% случаев и литические поражения костей в ~ 20% случаев. Пациенты часто имеют гипогаммаглобулинемия, увеличивает количество свободных легких цепей в моче и костный мозг, содержащий вакуолизированные плазматические клетки или лимфоидные клетки. Лечение болезни тяжелых цепей μ варьировалось от наблюдения только у бессимптомных пациентов до приема одного лекарственного средства или нескольких лекарственных препаратов у пациентов с симптомами. Выживаемость при этом заболевании колеблется от <1 месяца до> 10 лет со средней выживаемостью ~ 2 года.[11][47][48]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c Кастильо JJ (2016). «Заболевания плазматических клеток». Первая помощь. 43 (4): 677–691. Дои:10.1016 / j.pop.2016.07.002. PMID  27866585.
  2. ^ а б c d е ж г час я j k Уиллрих М.А., Мюррей Д.Л., Кайл Р.А. (2017). «Лабораторные исследования моноклональных гаммопатий: основное внимание уделяется моноклональной гаммопатии неустановленного значения и тлеющей множественной миеломе». Клиническая биохимия. 51: 38–47. Дои:10.1016 / j.clinbiochem.2017.05.001. PMID  28479151.
  3. ^ а б c d е ван де Донк Н.В., Мутис Т., Поддиге П.Дж., Локхорст Н.М., Цвигман С. (2016). «Диагностика, стратификация риска и лечение моноклональной гаммопатии неустановленного значения и тлеющей множественной миеломы». Международный журнал лабораторной гематологии. 38 Дополнение 1: 110–22. Дои:10.1111 / ijlh.12504. PMID  27161311.
  4. ^ а б Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, Kumar S, Hillengass J, Kastritis E, Richardson P, Landgren O, Paiva B, Dispenzieri A, Weiss B, LeLeu X, Zweegman S, Lonial S , Rosinol L, Zamagni E, Jagannath S, Sezer O, Kristinsson SY, Caers J, Usmani SZ, Lahuerta JJ, Johnsen HE, Beksac M, Cavo M, Goldschmidt H, Terpos E, Kyle RA, Anderson KC, Durie BG, Miguel JF (2014). «Международная рабочая группа по миеломе обновила критерии диагностики множественной миеломы». Ланцет. Онкология. 15 (12): e538–48. Дои:10.1016 / S1470-2045 (14) 70442-5. PMID  25439696.
  5. ^ а б c d е ж Раджкумар С.В. (2016). «Обновленные диагностические критерии и система стадий множественной миеломы». Учебное пособие Американского общества клинической онкологии. Американское общество клинической онкологии. Встреча. 35: e418–23. Дои:10.14694 / EDBK_159009. PMID  27249749.
  6. ^ а б c d е ж г Dutta AK, Hewett DR, Fink JL, Grady JP, Zannettino AC (2017). «Передовая геномика открывает новые возможности для понимания развития опухолей, прогрессирования заболевания и терапевтического воздействия множественной миеломы». Британский журнал гематологии. 178 (2): 196–208. Дои:10.1111 / bjh.14649. PMID  28466550.
  7. ^ а б c d Эль-Аюби А., Ван Дж.К., Хейн Н., Талауликар Д. (2017). «Роль плазматических клеток в макроглобулинемии Вальденстрема». Патология. 49 (4): 337–345. Дои:10.1016 / j.pathol.2017.02.004. PMID  28483372.
  8. ^ а б c d е Абейкун Дж. П., Янамандра Ю., Капур П. (2017). «Новые разработки в лечении макроглобулинемии Вальденстрема». Лечение рака и исследования. 9: 73–83. Дои:10.2147 / CMAR.S94059. ЧВК  5354523. PMID  28331368.
  9. ^ Панди С, Кайл Р.А. (2013). «Необычные миеломы: обзор вариантов IgD и IgE». Онкология (Уиллистон-Парк, Нью-Йорк). 27 (8): 798–803. PMID  24133829.
  10. ^ Рибурту Б, Зандеки М (2015). «Морфология плазматических клеток при множественной миеломе и родственных заболеваниях». Морфология: Bulletin de l'Association des Anatomistes. 99 (325): 38–62. Дои:10.1016 / j.morpho.2015.02.001. PMID  25899140.
  11. ^ а б c d е ж г час Бьянки Дж., Андерсон К. К., Харрис Н. Л., Сохани А. Р. (2014). «Болезни тяжелых цепей: клиника и патология». Онкология (Уиллистон-Парк, Нью-Йорк). 28 (1): 45–53. PMID  24683718.
  12. ^ «Член семейства кинезинов KIF2B 2B [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI».
  13. ^ «Смерть клеток CIDEC, вызывающая DFFA-подобный эффектор c [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI».
  14. ^ Симеон В., Тодоэрти К., Ла Рокка Ф., Кайвано А., Трино С., Лионетти М., Аньелли Л., Де Лука Л., Лаурензана И., Нери А., Мусто П. (2015). «Молекулярная классификация и фармакогенетика первичного лейкоза плазматических клеток: первый подход к точной медицине». Международный журнал молекулярных наук. 16 (8): 17514–34. Дои:10.3390 / ijms160817514. ЧВК  4581206. PMID  26263974.
  15. ^ а б c Аль-Хуссейн Т., Хусейн М.Х., Аль-Мана Н., Ахтар М. (2015). «Поражение почек при моноклональной гаммопатии». Достижения в анатомической патологии. 22 (2): 121–34. Дои:10.1097 / PAP.0000000000000056. PMID  25664947. S2CID  5137203.
  16. ^ Ито Т. (2016). «Множественная миелома, развивающаяся у пациента с иммунной тромбоцитопенией». [Риншо Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии. 57 (5): 630–3. Дои:10.11406 / rinketsu.57.630. PMID  27263790.
  17. ^ а б c d е ж г час Майланкоди С., Ландгрен О. (2016). «Моноклональная гаммапатия неустановленного значения и макроглобулинемия Вальденстрема». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология. 29 (2): 187–193. Дои:10.1016 / j.beha.2016.08.015. PMID  27825465.
  18. ^ а б Бомманнан К., Сачдева М.Ю., Малхотра П., Кумар Н., Шарма П., Насим С., Ахлувалия Дж., Дас Р., Варма Н., Пракаш Г., Хадвал А., Сринивасан Р., Варма С. (2016). «Плазменно-клеточный лейкоз в Северной Индии: ретроспективный анализ отдельного клинико-гематологического объекта из центра третичной медицинской помощи и обзор литературы». Исследование крови. 51 (1): 23–30. Дои:10.5045 / br.2016.51.1.23. ЧВК  4828524. PMID  27104188.
  19. ^ Khouri J, Samaras C, Valent J, Mejia Garcia A, Faiman B, Mathur S, Hamilton K, Nakashima M, Kalaycio M (январь 2019). «Моноклональная гаммопатия неопределенного значения: руководство по первичной медико-санитарной помощи». Кливлендский медицинский журнал клиники. 86 (1): 39–46. Дои:10.3949 / ccjm.86a.17133. PMID  30624183. S2CID  58554384.
  20. ^ а б c d е ж Мухтар Э, Кумар С.К., Маген Х, Герц М.А. (2017). «Диагностика и лечение тлеющей множественной миеломы: грань лезвия между клональностью и раком». Лейкемия и лимфома. 59 (2): 1–12. Дои:10.1080/10428194.2017.1334124. PMID  28592156. S2CID  11195536.
  21. ^ а б Чоккини М., Арбельбиде Дж., Муссо К.Г. (2017). «Моноклональная гаммопатия почечной значимости (MGRS): характеристики и значение нового мета-объекта». Международная урология и нефрология. 49 (12): 2171–2175. Дои:10.1007 / s11255-017-1594-у. PMID  28425076. S2CID  1318744.
  22. ^ Кайл Р.А., Ларсон Д.Р., Терно TM, Диспензиери А., Мелтон Л.Дж., Бенсон Дж.Т., Кумар С., Раджкумар С.В. (2014). «Клиническое течение тлеющей множественной миеломы легких цепей (идиопатическая протеинурия Бенс-Джонса): ретроспективное когортное исследование». Ланцет. Гематология. 1 (1): e28 – e36. Дои:10.1016 / С2352-3026 (14) 70001-8. ЧВК  4266993. PMID  25530988.
  23. ^ Малышко Я., Козловская К., Малышко Я.С. (2017). «Амилоидоз: парапротеинемия, вызванная раком, и поражение почек». Достижения в медицинских науках. 62 (1): 31–38. Дои:10.1016 / j.advms.2016.06.004. PMID  28153807.
  24. ^ а б c Наср С.Х., Саид С.М., Валери А.М., Сетхи С., Фидлер М.Э., Корнелл Л.Д., Герц М.А., Диспензиери А., Буади Ф.К., Врана Дж.А., Тайс Дж.Д., Доган А., Люн Н. (2013). «Диагностика и характеристики амилоидоза тяжелых и тяжелых / легких цепей почек и их сравнение с амилоидозом легких цепей почек». Kidney International. 83 (3): 463–70. Дои:10.1038 / ki.2012.414. PMID  23302715.
  25. ^ Эльсаман А.М., Радван А.Р., Акматов М.К., Делла Беффа С., Уокер А., Майер К.Т., Дай Л., Натив С., Ригг М., Атсали Э., Сайджо К., Огди А.Р., Сринивасулу Н., Фатхи Н., Шумахер Р.Р., Песслер Ф. (2013 г. ). «Амилоидная артропатия, связанная с множественной миеломой: систематический анализ 101 зарегистрированного случая». Семинары по артриту и ревматизму. 43 (3): 405–12. Дои:10.1016 / j.semarthrit.2013.07.004. PMID  23992800.
  26. ^ а б Саид С.М., Сетхи С., Валери А.М., Люнг Н., Корнелл Л.Д., Фидлер М.Э., Эррера Эрнандес Л., Врана Дж.А., Тайс Д.Д., Квинт П.С., Доган А., Наср С.Х. (2013). «Амилоидоз почек: происхождение и клинико-патологические корреляции 474 недавних случаев». Клинический журнал Американского общества нефрологов. 8 (9): 1515–23. Дои:10.2215 / CJN.10491012. ЧВК  3805078. PMID  23704299.
  27. ^ "Своевременно".
  28. ^ а б Warsame R, Yanamandra U, Kapoor P (2017). «Синдром стихов: загадка». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях. 12 (2): 85–95. Дои:10.1007 / s11899-017-0367-0. PMID  28299525. S2CID  31324035.
  29. ^ а б Диспенсиери А (2015). «Синдром POEMS: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и управлении». Американский журнал гематологии. 90 (10): 951–62. Дои:10.1002 / ajh.24171. PMID  26331353.
  30. ^ Курелис Т.В., Диспензиери А (2017). «Валидация прогностической оценки для пациентов с синдромом POEMS: когорта клиники Майо». Лейкемия. 31 (5): 1251. Дои:10.1038 / leu.2017.68. PMID  28280263. S2CID  2521267.
  31. ^ а б c Retamozo S, Brito-Zerón P, Bosch X, Stone JH, Ramos-Casals M (2013). «Криоглобулинемическая болезнь». Онкология (Уиллистон-Парк, Нью-Йорк). 27 (11): 1098–1105, 1110–6. PMID  24575538.
  32. ^ Гети Д., Мехрабан Н., Сибли СН (2015). «Холодные неопровержимые факты криоглобулинемии: последние данные о клинических характеристиках и достижениях в лечении». Клиники ревматических заболеваний Северной Америки. 41 (1): 93–108, viii – ix. Дои:10.1016 / j.rdc.2014.09.008. PMID  25399942.
  33. ^ Ли Дж., Кулубя Э., Прессман Б.Д., Мамелак А., Банных С., Зада Г., Купер О. (2017). «Плазмацитомы седлара и ската: серия случаев из 5 пациентов с систематическим обзором 65 опубликованных случаев». Гипофиз. 20 (3): 381–392. Дои:10.1007 / s11102-017-0799-5. ЧВК  5429193. PMID  28251542.
  34. ^ Thumallapally N, Meshref A, Mousa M, Terjanian T (2017). «Одиночная плазмоцитома: популяционный анализ тенденций выживаемости и эффекта различных методов лечения в США». BMC Рак. 17 (1): 13. Дои:10.1186 / s12885-016-3015-5. ЧВК  5216567. PMID  28056880.
  35. ^ а б Чавла С.С., Кумар С.К., Диспензиери А., Гринберг А.Дж., Ларсон Д.Р., Кайл Р.А., Лейси М.К., Герц М.А., Раджкумар С.В. (2015). «Клиническое течение и прогноз несекреторной множественной миеломы». Европейский журнал гематологии. 95 (1): 57–64. Дои:10.1111 / ejh.12478. PMID  25382589.
  36. ^ а б Дюпюи М.М., Тухман С.А. (2016). «Несекреторная множественная миелома: от биологии к клиническому ведению». ОнкоЦели и терапия. 9: 7583–7590. Дои:10.2147 / OTT.S122241. ЧВК  5171196. PMID  28008276.
  37. ^ Хини Дж. Л., Кэмпбелл Дж. П., Гриффин А. Е., Бертвистл Дж., Шемар М., Чайлд Дж. А., Грегори В. М., Кэрнс Д. А., Морган Дж., Джексон Дж., Дрейсон М. Т. (2017). «Диагностика и мониторинг только легкой цепи и олигосекреторной миеломы с использованием тестов на свободные легкие цепи в сыворотке» (PDF). Британский журнал гематологии. 178 (2): 220–230. Дои:10.1111 / bjh.14753. PMID  28573706. S2CID  38301916.
  38. ^ а б Элли CL, Ван Э., Данфи Ч., Гонг Дж. З., Лу СМ, Босуэлл Э.Л., Берчетт Дж., Лагу А.С. (2013). «Диагностические и клинические аспекты сопутствующего поражения костного мозга миеломой плазматических клеток и хроническим лимфолейкозом / моноклональным B-клеточным лимфоцитозом: серия из 15 случаев и обзор литературы». Архив патологии и лабораторной медицины. 137 (4): 503–17. Дои:10.5858 / arpa.2011-0696-OA. PMID  23544940.
  39. ^ Trudel S, Ghamlouch H, Dremaux J, Delette C, Harrivel V, Marolleau JP, Gubler B (2016). «Важность углубленного изучения перестройки генов иммуноглобулина при установлении клональной связи между сопутствующей хронической лимфоцитарной лейкемией и множественной миеломой». Границы иммунологии. 7: 625. Дои:10.3389 / fimmu.2016.00625. ЧВК  5187371. PMID  28082975.
  40. ^ Bustoros M, Mouhieddine TH, Detappe A, Ghobrial IM (2017). «Установленные и новые прогностические биомаркеры при множественной миеломе». Учебное пособие Американского общества клинической онкологии. Американское общество клинической онкологии. Встреча. 37: 548–560. Дои:10.14694 / EDBK_175175. PMID  28561668.
  41. ^ Раза С., Сафян Р.А., Розенбаум Э., Боуман А.С., Ленч С. (2017). «Оптимизация существующих и новых методов лечения множественной миеломы: руководство для гематолога». Терапевтические достижения в гематологии. 8 (2): 55–70. Дои:10.1177/2040620716680548. ЧВК  5298389. PMID  28203342.
  42. ^ Tessenow H, Holzvogt M, Holzvogt B, Andrea M, Heyn S, Schliwa T., Schwarz M, Zehrfeld T, Becker C, Pfrepper C, Franke GN, Krahl R, Jentzsch M, Leiblein S, Schwind S, Bill M, Vucinic V , Ланге Т., Нидервизер Д., Пениш В. (2017). «Успешное лечение пациентов с впервые диагностированной / нелеченой множественной миеломой легких цепей комбинацией бендамустина, преднизона и бортезомиба (BPV)». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 143 (10): 2049–2058. Дои:10.1007 / s00432-017-2439-х. PMID  28534173. S2CID  22739588.
  43. ^ а б Фернандес де Ларреа С., Кайл Р.А., Дури Б.Г., Людвиг Х., Усмани С., Весоле Д.Х., Хайек Р., Сан-Мигель Дж.Ф., Сезер О, Сонневельд П., Кумар С.К., Махиндра А., Коменцо Р., Палумбо А., Мазамбер А., Андерсон К.К. , Richardson PG, Badros AZ, Caers J, Cavo M, LeLeu X, Dimopoulos MA, Chim CS, Schots R, Noeul A, Fantl D, Mellqvist UH, Landgren O, Chanan-Khan A, Moreau P, Fonseca R, Merlini G , Lahuerta JJ, Bladé J, Orlowski RZ, Shah JJ (2013). «Плазматический лейкоз: согласованное заявление Международной рабочей группы по миеломе о диагностических требованиях, критериях ответа и рекомендациях по лечению». Лейкемия. 27 (4): 780–91. Дои:10.1038 / leu.2012.336. ЧВК  4112539. PMID  23288300.
  44. ^ Гранель М., Кальво Х, Гарсия-Гиньон А., Эскода Л., Абелла Е., Мартинес С. М., Тейксидо М., Хименес М. Т., Сенин А., Санс П., Кампой Д., Висент А., Аренильяс Л., Розиньол Л., Сьерра Дж, Бладе Дж, де Ларреа CF (2017). «Прогностическое влияние циркулирующих плазматических клеток у пациентов с множественной миеломой: значение для определения лейкемии плазматических клеток». Haematologica. 102 (6): 1099–1104. Дои:10.3324 / haematol.2016.158303. ЧВК  5451342. PMID  28255016.
  45. ^ а б Гонсалвес, Уилсон И. (10 апреля 2017 г.). «Первичный плазмато-клеточный лейкоз: практический подход к диагностике и клиническому лечению». Американский журнал гематологии / онкологии. 13 (3).
  46. ^ Виллрих М.А., Кацманн Я.А. (2016). «Требования к лабораторным исследованиям для диагностики и последующего наблюдения за множественной миеломой и связанными с ней дискразиями плазматических клеток». Клиническая химия и лабораторная медицина. 54 (6): 907–19. Дои:10.1515 / cclm-2015-0580. PMID  26509779. S2CID  2706697.
  47. ^ а б «Заболевания тяжелых цепей - гематология и онкология».
  48. ^ а б "Своевременно".

внешние ссылки

Классификация