Киназа рецептора тропомиозина C - Tropomyosin receptor kinase C

НТРК3
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1WWC, 3V5Q, 4YMJ
Идентификаторы
Псевдонимы	НТРК3, GP145-TrkC, TRKC, gp145 (trkC), нейротрофический рецептор тирозинкиназы 3
Внешние идентификаторы	OMIM: 191316 MGI: 97385 ГомолоГен: 49183 Генные карты: НТРК3
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 15 (человек)[1] Группа 15q25.3 Начинать 87,859,751 бп[1] Конец 88,256,768 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 7 (мышь)[2] Группа 7 D2 | 7 44,01 см Начинать 78,175,959 бп[2] Конец 78,738,012 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание нуклеотидов • активность протеинтирозинкиназы • связывание нейротрофина • активность протеинкиназы • трансферазная активность • активность трансмембранного рецептора протеина тирозинкиназы • киназная активность • активность рецептора нейротрофина • GPI-связанная активность рецептора эфрина • Связывание АТФ • связывание p53 • GO: 0001948 связывание с белками • рецепторная тирозинкиназа • активность трансмембранного сигнального рецептора Сотовый компонент • цитоплазма • неотъемлемый компонент мембраны • мембрана • рецепторный комплекс • неотъемлемый компонент плазматической мембраны • клеточная мембрана • глутаматергический синапс • неотъемлемый компонент постсинаптической мембраны • аксон Биологический процесс • циркадный ритм • положительная регуляция фосфорилирования пептидил-серина • сигнальный путь рецептора эфрина • реакция на этанол • активация активности протеинкиназы B • положительная регуляция сборки синапсов • развитие многоклеточного организма • положительная регуляция реорганизации актинового цитоскелета • активация активности MAPK • положительное регулирование миграции клеток • ответ на кортикостерон • аутофосфорилирование • отрицательная регуляция гибели клеток • развитие сердца • положительная регуляция апоптотического процесса • фосфорилирование пептидилтирозина • развитие улитки • развитие нервной системы • положительная регуляция экспрессии генов • отрицательная регуляция фосфорилирования белков • GO: 0032861, GO: 0032862, GO: 0032856 активация активности GTPase • фосфорилирование белков • сигнальный путь нейротрофина • клеточный ответ на ретиноевую кислоту • спецификация судьбы нейрона • положительная регуляция удлинения аксонов, участвующих в регенерации • положительное регулирование пролиферации клеток • модуляция вирусом транскрипции хозяина • дифференцировка клеток волокна хрусталика • дифференцировка механорецепторов • ответ на повреждение аксона • положительная регуляция положительного хемотаксиса • дифференциация клеток • отрицательная регуляция дифференцировки астроцитов • положительная регуляция фосфорилирования белков • миграция нейронов • фосфорилирование • сигнальный путь трансмембранного рецептора протеина тирозинкиназы • положительная регуляция активности фосфолипазы C • положительная регуляция передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы • регуляция постсинаптической плотности сборки • регулирование сборки пресинапса • отрицательная регуляция передачи сигнала • положительная регуляция развития проекции нейронов • распространение нейронального потенциала действия • миелинизация периферической нервной системы • отрицательная регуляция апоптотического процесса • положительная регуляция каскада ERK1 и ERK2 • клеточный ответ на стимул фактора роста нервов • регулирование каскада МАПК • положительное регулирование каскада МАПК • положительная регуляция сигнального пути рецептора нейротрофина TRK Источники:Амиго / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	4916	18213
Ансамбль	ENSG00000140538	ENSMUSG00000059146
UniProt	Q16288	Q6VNS1
RefSeq (мРНК)	NM_001007156 NM_001012338 NM_001243101 NM_002530 NM_001320134 NM_001320135 NM_001375810 NM_001375811 NM_001375812 NM_001375813 NM_001375814	NM_008746 NM_182809
RefSeq (белок)	NP_001007157 NP_001012338 NP_001230030 NP_001307063 NP_001307064 NP_002521 NP_001362739 NP_001362740 NP_001362741 NP_001362742 NP_001362743 NP_002521.2	NP_032772 NP_877961
Расположение (UCSC)	Chr 15: 87,86 - 88,26 Мб	Chr 7: 78.18 - 78.74 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Киназа рецептора тропомиозина C (TrkC),^[5] также известный как Рецептор фактора роста NT-3, нейротрофический рецептор тирозинкиназы типа 3, или же Тирозинкиназа TrkC это белок что у людей кодируется НТРК3 ген.^[6]

TrkC это высокое сродство каталитический рецептор для нейротрофин NT-3 (нейротрофин-3 ). Таким образом, TrkC опосредует множественные эффекты этого нейротрофический фактор, который включает дифференцировку и выживание нейронов.

Рецептор TrkC является частью большого семейства рецепторные тирозинкиназы. Тирозин киназа «представляет собой фермент, который способен добавлять фосфатную группу к определенным тирозинам на целевых белках или« субстратах ». A рецепторная тирозинкиназа представляет собой «тирозинкиназу», которая расположена на клеточной мембране и активируется путем связывания лиганд через его внеклеточный домен. Другой пример рецепторов тирозинкиназы включает рецептор инсулина, то Рецептор IGF-1, то Белок MuSK рецептор, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) рецептор и т.д. "Субстратные" белки, которые фосфорилируются TrkC, включают PI3 киназа.

Члены семьи

TrkC является частью подсемейства протеинкиназ, которое включает: TrkA и TrkB. Также существуют другие нейротрофические факторы, структурно связанные с NT-3: NGF (для Фактор роста нервов ), BDNF (для нейротрофического фактора мозга) и NT-4 (для нейротрофина-4). Хотя TrkB опосредует эффекты BDNF, NT-4 и NT-3, TrkA связывается и, таким образом, активируется только NGF. Кроме того, TrkC связывается и активируется только NT-3.

TrkB связывает BDNF и NT-4 сильнее, чем NT-3. TrkC связывает NT-3 сильнее, чем TrkB.

Рецептор

Есть еще один NT-3 семейство рецепторов помимо Trks (TrkC & TrkB), называемое "СПГФР " (за "рецептор фактора роста нервов с низким сродством "). В отличие от TrkC, LNGFR играет несколько менее очевидную роль в NT-3 биология. Некоторые исследователи показали, что LNGFR связывается и служит «стоком» для нейротрофинов. Следовательно, клетки, которые экспрессируют рецепторы LNGFR и Trk, могут обладать большей активностью, поскольку в них более высокая «микроконцентрация» нейротрофина. Однако также было показано, что LNGFR может сигнализировать клетке о смерти посредством апоптоза - поэтому клетки, экспрессирующие LNGFR в отсутствие рецепторов Trk, могут скорее погибнуть, чем жить в присутствии нейротрофина.

Было продемонстрировано, что NTRK3 является рецептором зависимости, а это означает, что он может вызывать распространение когда он связывается со своим лиганд NT-3, однако, отсутствие NT-3 приведет к индукции апоптоз пользователя NTRK3.^[7]

Роль в раке

Первоначально идентифицированный как онкогенное слияние в 1982 году,^[8] только недавно возобновился интерес к семейству Trk, поскольку оно связано с его ролью в раковых заболеваниях человека из-за идентификации слияния генов NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) и NTRK3 (TrkC) и других онкогенных изменений в ряде типы опухолей. Номер Ингибиторы Trk находятся (в 2015 г.) в клинических испытаниях и показали первые результаты в уменьшении опухолей человека.^[9] Было показано, что семейство рецепторов нейротрофина, включая NTRK3, индуцирует различные плейоторпический ответ в злокачественных клетках, включая повышенную инвазивность опухолевых клеток и химиотоксис.^[10] Повышенная экспрессия NTRK3 была продемонстрирована в нейробластома,^[11] в медуллобластома,^[12] И в нейроэктодермальные опухоли головного мозга.^[13]

NTRK3 метилирование

Промоторная область NTRK3 содержит плотную Остров CpG расположен относительно рядом с сайт начала транскрипции (TSS). С помощью Метилирование человека450 массивы, количественная ПЦР, специфичная для метилирования (qMSP) и Метиллайт было показано, что NTRK3 метилирован во всех CRC клеточные линии и не нормальные эпителий образцы. В свете его предпочтительного метилирования в CRC и из-за его роли как рецептора нейротрофина, было высказано предположение, что он играет функциональную роль в колоректальный рак формирование.^[14] Также было высказано предположение, что статус метилирования промотора NTRK3 способен отличать образцы опухоли CRC от нормальной смежной ткани, свободной от опухоли. Следовательно, его можно рассматривать как биомаркер для молекулярного обнаружения CRC, особенно в сочетании с другими маркерами, такими как 9 СЕНТЯБРЯ.^[15] NTRK3 также был указан как один из генов в панели из девяти зондов метилирования CpG, расположенных в области промотора или экзона 1 восьми генов (включая DDIT3, ФЭС, FLT3, 5 СЕНТЯБРЯ, 9 СЕНТЯБРЯ, SOX1, SOX17, и NTRK3) для прогнозирования в ESCC (плоскоклеточный рак пищевода) пациенты.^[16]

Ингибиторы TrkC (гена NTRK3) в разработке

Энтректиниб (ранее RXDX-101) - исследуемый препарат, разработанный Ignyta, Inc., обладающий потенциальной противоопухолевой активностью. Это селективный рецептор pan-trk. ингибитор тирозинкиназы (TKI) нацелены на слияние генов в trkA, trkB, и trkC (кодируется НТРК1, НТРК2, и гены NTRK3), который в настоящее время проходит фазу 2 клинических испытаний.^[17]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000140538 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000059146 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 8: Атипичные нейротрансмиттеры». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN  978-0-07-148127-4. Другой общей особенностью нейротрофинов является то, что они оказывают свое физиологическое действие посредством семейства рецепторов рецепторной киназы тропомиозина (Trk) (также известного как семейство рецепторов тирозиновых киназ). ... Попробуйте рецепторы. Все нейротрофины связываются с классом высокогомологичных рецепторных тирозинкиназ, известных как рецепторы Trk, из которых известны три типа: TrkA, TrkB и TrkC. Эти трансмембранные рецепторы представляют собой гликопротеины с молекулярными массами от 140 до 145 кДа. Каждый тип рецептора Trk имеет тенденцию связывать определенные нейротрофины: TrkA является рецептором для NGF, TrkB является рецептором для BDNF и NT-4, а TrkC является рецептором для NT-3. Однако было отмечено некоторое совпадение специфичности этих рецепторов. .
6. МакГрегор Л.М., Бейлин С.Б., Гриффин К.А., Хокинс А.Л., Нелкин Б.Д. (июль 1994 г.). «Молекулярное клонирование кДНК для человеческого TrkC (NTRK3), хромосомное назначение и доказательства варианта сплайсинга». Геномика. 22 (2): 267–72. Дои:10.1006 / geno.1994.1383. PMID  7806211.
7. Bouzas-Rodriguez J, Cabrera JR, Delloye-Bourgeois C, Ichim G, Delcros JG, Raquin MA и др. (Март 2010 г.). «Продукция нейротрофина-3 способствует выживанию клеток нейробластомы человека путем ингибирования TrkC-индуцированного апоптоза». Журнал клинических исследований. 120 (3): 850–8. Дои:10.1172 / jci41013. ЧВК  2827960. PMID  20160348.
8. Пульчиани С., Сантос Э., Ловер А.В., Лонг Л.К., Ааронсон С.А., Барбакид М. (декабрь 1982 г.). «Онкогены в солидных опухолях человека». Природа. 300 (5892): 539–42. Bibcode:1982Натура. 300..539П. Дои:10.1038 / 300539a0. PMID  7144906.
9. Добеле Р.К., Дэвис Л.Е., Вайшнави А., Ле А.Т., Эстрада-Бернал А., Кейсар С. и др. (Октябрь 2015 г.). «Онкогенное слияние NTRK у пациента с саркомой мягких тканей с ответом на ингибитор тропомиозин-родственной киназы LOXO-101». Открытие рака. 5 (10): 1049–57. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-15-0443. ЧВК  4635026. PMID  26216294.
10. Джин В., Ким Г.М., Ким М.С., Лим М.Х., Юн С., Чжон Дж. И др. (Ноябрь 2010 г.). «TrkC играет важную роль в росте и метастазировании опухоли груди». Канцерогенез. 31 (11): 1939–47. Дои:10.1093 / carcin / bgq180. PMID  20802235.
11. Brodeur GM, Minturn JE, Ho R, Simpson AM, Iyer R, Varela CR, et al. (Май 2009 г.). «Экспрессия и ингибирование рецептора Trk в нейробластомах». Клинические исследования рака. 15 (10): 3244–50. Дои:10.1158 / 1078-0432.ccr-08-1815. ЧВК  4238907. PMID  19417027.
12. Хуонг Л.Д., Шин Дж.А., Чой Э.С., Чо Н.П., Ким Х.М., Лим Д.Х., Чо С.Д. (июль 2012 г.). «β-Фенэтилизотиоцианат индуцирует гибель рецептора 5 для индукции апоптоза в человеческих раковых клетках ротовой полости через р38». Оральные заболевания. 18 (5): 513–9. Дои:10.1111 / j.1601-0825.2012.01905.x. PMID  22309674.
13. Гротцер М.А., Янсс А.Дж., Фунг К., Бигель Дж.А., Саттон Л.Н., Рорке Л.Б. и др. (Март 2000 г.). «Экспрессия TrkC предсказывает хороший клинический результат при примитивных нейроэктодермальных опухолях головного мозга». Журнал клинической онкологии. 18 (5): 1027–35. Дои:10.1200 / jco.2000.18.5.1027. PMID  10694553.
14. Луо Й, Каз AM, Каннгурн С., Уэлш П., Моррис С.М., Ван Дж. И др. (2013-07-11). «NTRK3 - это потенциальный ген-супрессор опухолей, обычно инактивируемый эпигенетическими механизмами при колоректальном раке». PLoS Genetics. 9 (7): e1003552. Дои:10.1371 / journal.pgen.1003552. ЧВК  3708790. PMID  23874207.
15. Бехруз Шариф С., Хашемзаде С., Мусави Ардехайе Р., Эфтехарсадат А., Годжазаде М., Мехрташ А. Х. и др. (Декабрь 2016 г.). «Обнаружение аберрантных метилированных генов SEPT9 и NTRK3 у пациентов со спорадическим колоректальным раком как потенциальный диагностический биомаркер». Письма об онкологии. 12 (6): 5335–5343. Дои:10.3892 / ol.2016.5327. ЧВК  5228494. PMID  28105243.
16. Куо И.Ю., Чанг Дж.М., Цзян С.С., Чен С.Х., Чанг И.С., Шеу Б.С. и др. (2014). «Прогностические биомаркеры метилирования CpG, идентифицированные с помощью массива метилирования у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода». Международный журнал медицинских наук. 11 (8): 779–87. Дои:10.7150 / ijms.7405. ЧВК  4057483. PMID  24936140.
17. «Многообещающие данные клинических исследований энтректиниба». ScienceDaily. 18 апреля 2016 г.

дальнейшее чтение

• Lamballe F, Klein R, Barbacid M (сентябрь 1991 г.). «trkC, новый член семейства trk тирозиновых протеинкиназ, является рецептором нейротрофина-3». Клетка. 66 (5): 967–79. Дои:10.1016/0092-8674(91)90442-2. PMID  1653651.
• Тессаролло Л., Цулфас П., Мартин-Занка Д., Гилберт Д. Д., Дженкинс Н. А., Коупленд Н. Г., Парада Л. Ф. (июнь 1993 г.). «trkC, рецептор нейротрофина-3, широко экспрессируется в развивающейся нервной системе и в ненейрональных тканях». Разработка. 118 (2): 463–75. PMID  8223273.
• Кляйн Р., Силос-Сантьяго I, Смейн Р.Дж., Лира С.А., Брамбилла Р., Брайант С. и др. (Март 1994). «Нарушение гена рецептора нейротрофина-3 trkC устраняет афференты мышцы и приводит к ненормальным движениям». Природа. 368 (6468): 249–51. Bibcode:1994Натура.368..249K. Дои:10.1038 / 368249a0. PMID  8145824.
• Ip NY, Stitt TN, Tapley P, Klein R, Glass DJ, Fandl J и др. (Февраль 1993 г.). «Сходства и различия в способе взаимодействия нейротрофинов с рецепторами Trk в нейрональных и ненейрональных клетках». Нейрон. 10 (2): 137–49. Дои:10.1016 / 0896-6273 (93) 90306-C. PMID  7679912.
• Эбендал Т. (август 1992 г.). «Функция и эволюция в семействе NGF и его рецепторах». Журнал неврологических исследований. 32 (4): 461–70. Дои:10.1002 / jnr.490320402. PMID  1326636.
• Guiton M, Gunn-Moore FJ, Glass DJ, Geis DR, Yancopoulos GD, Tavaré JM (сентябрь 1995 г.). «Встречающиеся в природе вставки тирозинкиназы блокируют высокоаффинное связывание фосфолипазы C гамма и Shc с TrkC и передачей сигналов нейротрофина-3». Журнал биологической химии. 270 (35): 20384–90. Дои:10.1074 / jbc.270.35.20384. PMID  7657612.
• Шелтон Д.Л., Сазерленд Дж., Грипп Дж., Камерото Т., Арманини М.П., ​​Филлипс Х.С. и др. (Январь 1995 г.). «Человеческие стволы: молекулярное клонирование, тканевое распределение и экспрессия иммуноадгезинов внеклеточного домена». Журнал неврологии. 15 (1 Pt 2): 477–91. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.15-01-00477.1995. ЧВК  6578290. PMID  7823156.
• Pflug BR, Dionne C, Kaplan DR, Lynch J, Djakiew D (январь 1995 г.). «Экспрессия рецептора фактора роста нервов с высоким сродством Trk в простате человека». Эндокринология. 136 (1): 262–8. Дои:10.1210 / en.136.1.262. PMID  7828539.
• Lamballe F, Tapley P, Barbacid M (август 1993). «trkC кодирует несколько рецепторов нейротрофина-3 с различными биологическими свойствами и специфичностями к субстрату». Журнал EMBO. 12 (8): 3083–94. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05977.x. ЧВК  413573. PMID  8344249.
• Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Ю.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (апрель 1996 г.). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Аналитическая биохимия. 236 (1): 107–13. Дои:10.1006 / abio.1996.0138. PMID  8619474.
• Ямамото М., Собуэ Г., Ямамото К., Терао С., Мицума Т. (август 1996 г.). «Экспрессия мРНК нейротрофических факторов (NGF, BDNF, NT-3 и GDNF) и их рецепторов (p75NGFR, trkA, trkB и trkC) в периферической нервной системе взрослого человека и неневральных тканях». Нейрохимические исследования. 21 (8): 929–38. Дои:10.1007 / BF02532343. PMID  8895847.
• Ю. В., Андерссон Б., Уорли К. К., Музны Д. М., Дин И., Лю В. и др. (Апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Геномные исследования. 7 (4): 353–8. Дои:10.1101 / гр. 7.4.353. ЧВК  139146. PMID  9110174.
• Валент А, Данглот Дж, Бернхейм А (1997). «Картирование рецепторов тирозинкиназы trkA (NTRK1), trkB (NTRK2) и trkC (NTRK3) на человеческие хромосомы 1q22, 9q22 и 15q25 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ». Европейский журнал генетики человека. 5 (2): 102–4. Дои:10.1159/000484742. PMID  9195161.
• Теренги Г., Манн Д., Копельман П. Г., Ананд П. (май 1997 г.). «Экспрессия trkA и trkC повышена в коже человека, страдающего диабетом». Письма о неврологии. 228 (1): 33–6. Дои:10.1016 / S0304-3940 (97) 00350-9. PMID  9197281.
• Кнезевич С.Р., Макфадден Д.Е., Тао В., Лим Дж. Ф., Соренсен PH (февраль 1998 г.). «Новое слияние генов ETV6-NTRK3 при врожденной фибросаркоме». Природа Генетика. 18 (2): 184–7. Дои:10.1038 / ng0298-184. PMID  9462753.
• Урфер Р., Цулфас П., О'Коннелл Л., Хонго Дж. А., Чжао В., Преста Л. Г. (март 1998 г.). «Картирование с высоким разрешением сайта связывания TrkA для фактора роста нервов и TrkC для нейротрофина-3 на втором иммуноглобулиноподобном домене рецепторов Trk». Журнал биологической химии. 273 (10): 5829–40. Дои:10.1074 / jbc.273.10.5829. PMID  9488719.
• Ху YQ, Ку PH (июль 1998 г.). «Ингибирование фосфорилирования TrkB и TrkC и их сигнальной трансдукции альфа2-макроглобулином». Журнал нейрохимии. 71 (1): 213–20. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1998.71010213.x. PMID  9648868.
• Ichaso N, Rodriguez RE, Martin-Zanca D, Gonzalez-Sarmiento R (октябрь 1998 г.). «Геномная характеристика гена trkC человека». Онкоген. 17 (14): 1871–5. Дои:10.1038 / sj.onc.1202100. PMID  9778053.
• Цянь X, Риччио А., Чжан И, Джинти Д.Д. (ноябрь 1998 г.). «Идентификация и характеристика новых субстратов рецепторов Trk в развивающихся нейронах». Нейрон. 21 (5): 1017–29. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80620-0. PMID  9856458.
• Бибель М., Хоппе Э, Барде Ю.А. (февраль 1999 г.). «Биохимические и функциональные взаимодействия между рецепторами нейротрофина trk и p75NTR». Журнал EMBO. 18 (3): 616–22. Дои:10.1093 / emboj / 18.3.616. ЧВК  1171154. PMID  9927421.
• Labouyrie E, Dubus P, Groppi A, Mahon FX, Ferrer J, Parrens M и др. (Февраль 1999 г.). «Экспрессия нейротрофинов и их рецепторов в костном мозге человека». Американский журнал патологии. 154 (2): 405–15. Дои:10.1016 / с0002-9440 (10) 65287-х. ЧВК  1849993. PMID  10027399.