Ламин - Lamin - Wikipedia

Не путать с Ламинины.
Конфокальный микроскоп анализ дермальный фибробласт в первичной культуре от контроля (а и б) и субъекта с HGPS (c и d). Мечение проводилось антителами против ламина A / C. Обратите внимание на наличие неправильной формы ядерные оболочки во многих предметных фибробласты

Ламины, также известный как ядерные ламины находятся волокнистые белки в промежуточные филаменты типа V, обеспечивающие структурную функцию и транскрипционный регулирование в ядро клетки. Ядерные ламины взаимодействуют с белки внутренней ядерной мембраны сформировать ядерная пластинка на интерьере ядерная оболочка. Ламины обладают эластичными и механочувствительными свойствами и могут изменять генная регуляция в ответ на механические сигналы.[1] Ламины присутствуют во всех животные но не найдены в микроорганизмы, растения или же грибы.[2][3] Белки ламина участвуют в разборке и преобразовании ядерной оболочки во время митоз, позиционирование ядерные поры, и запрограммированная гибель клеток. Мутации в генах ламина могут привести к нескольким генетический ламинопатии, что может быть опасным для жизни.

История

Ламины были впервые идентифицированы в ядре клетки с использованием электронная микроскопия. Однако до 1975 года они не были признаны жизненно важными компонентами структурной поддержки ядерных объектов.[4] В течение этого периода исследования ядер печени крыс показали, что ламины имеют архитектурную взаимосвязь с хроматином и ядерными порами.[5] Позже в 1978 г. иммунная маркировка методы показали, что ламины локализуются в ядерной оболочке под внутренней ядерной мембраной. Только в 1986 году анализ ламината кДНК клоны различных видов подтвердили, что ламины принадлежат к промежуточная нить (IF) семейство белков.[4] Дальнейшие исследования обнаружили доказательства, подтверждающие, что все белки IF произошли от общего ламиноподобного предка. Эта теория основана на наблюдении, что организмы, содержащие белки ПФ, обязательно также содержат ламины; однако присутствие ламинов не является требованием для одновременного содержания белков ПФ. Более того, сравнение последовательностей между ламинами и белками IF подтверждает, что аминокислотная последовательность, характерная для ламинов, обнаруживается в ранних формах белков IF. Эта последовательность теряется в более поздних формах белков IF, указывая на то, что структура более поздних промежуточных филаментов расходилась.[6][7] После этого исследования исследования ламинов замедлились. Исследования ламинов стали более популярными в 1990-х годах, когда было обнаружено, что мутации в генах, кодирующих ламины, могут быть связаны с мышечными дистрофиями, кардиомиопатиями и невропатиями.[8][9] В настоящее время проводятся исследования по разработке методов лечения вышеупомянутых ламинопатии и изучить роль ламинов в процессе старения.

Структура

Структура ламинов состоит из трех единиц, общих для промежуточных филаментов: центрального домена α-спирального стержня, содержащего гептада повторы окружены глобулярными N- и C-концевыми доменами. N-конец короче и расположен вверху (голова), а С-конец длиннее и расположен на конце (хвосте).[2][10] Ламины имеют уникальную структуру гептадных повторов, которая носит непрерывный характер и содержит еще шесть гептад.[11] В то время как головная область ламинов довольно последовательна, состав хвостовой области варьируется в зависимости от типа ламинов. Однако все C-концевые домены содержат последовательность ядерной локализации (NLS). Подобно другим белкам ПФ, ламины самоорганизуются в более сложные структуры. Основным элементом этих структур является димер типа coiled-coil. Димеры располагаются по типу «голова к хвосту», что позволяет образовывать протофиламент. Когда эти протофиламенты объединяются, они образуют ламинаты. Ламины организмов более высокого уровня, таких как позвоночные, продолжают собираться в паракристаллические массивы.[2] Эти сложные структуры позволяют ядерным ламинам выполнять свои специализированные функции по поддержанию формы ядра, а также роли во время митоза и апоптоза.

Типы А и В

Ламины делятся на две основные категории: А- и В-типы. Эти подразделения основаны на сходстве последовательностей кДНК, структурных особенностей, изоэлектрических точек и тенденций экспрессии.[2][5]

Ламины типа А

Ламины типа А характеризуются нейтральным изоэлектрическая точка, и они обычно проявляются на более поздних стадиях эмбрионального развития. Экспрессируемые в дифференцированных клетках ламины А-типа происходят из LMNA ген.[12] Две изоформы, ламины А и С, могут быть созданы из этого гена через альтернативное сращивание. Это создает большое количество гомология между изоформами.[4] В отличие от ламина C, ламин A образуется в форме предшественника, называемого преламином A. Преламин A и ламин C различаются по структуре только на карбоксильном конце. Здесь преламин A содержит два дополнительных экзона, которых не хватает ламин C. Кроме того, ламин C содержит шесть уникальных аминокислотных остатков, в то время как преламин A содержит девяносто восемь остатков, которых нет в другой изоформе.[9] Мотив CaaX находится в уникальных остатках в преламине A. Из-за присутствия мотива CaaX, преламин A подвергается ряду посттрансляционные модификации чтобы стать зрелым ламином А. Эти стадии включают фарнезилирование карбоксиконцевого цистеина, эндопротеолитическое высвобождение концевых аминокислот, карбоксиметалирование доступного фарнезилцистеина и удаление последних пятнадцати остатков металлопротеиназой цинка. Самая первая модификация, включающая фарнезилирование преламина A, имеет решающее значение для развития зрелого ламина A. Изоформа ламина C не подвергается посттрансляционным модификациям.[9][13] Некоторые исследования показали, что ламины А и С не требуются для образования ядерной ламины, но нарушаются LMNA ген может способствовать физическим и умственным ограничениям.[14]

Ламины типа B

Ламины B-типа характеризуются кислой изоэлектрической точкой, и они обычно экспрессируются в каждой клетке.[12][15] Как и в случае с ламинами A-типа, существует несколько изоформ ламинов B-типа, наиболее распространенными из которых являются: ламин B1 и ламин B2. Они производятся из двух отдельных генов, LMNB1 и LMNB2.[9] Подобно преламину A, ламины B-типа также содержат мотив CaaX на карбоксильном конце. Этот маркер запускает ту же последовательность посттрансляционные модификации ранее описано для преламина А, за исключением заключительной стадии расщепления с участием металлопротеиназы цинка.[9][13] Дальнейшие исследования ламинов B-типа у нескольких видов обнаружили доказательства, подтверждающие, что ламины B-типа существовали до ламинов A-типа. Это происходит из-за сходства в структуре ламинов B-типа у беспозвоночных и позвоночных. Кроме того, организмы, которые содержат только один ламин, содержат ламин B-типа.[6] Другие исследования, в которых изучались структурные сходства и различия между ламинами A- и B-типа, показали, что положения интронов / экзонов в ламинах B-типа сохранены в ламинах A-типа, с большим количеством вариаций в ламинах A-типа . Это говорит о том, что общим предком этих типов ламината был ламин B-типа.

Функция

Поддержание ядерной формы

Благодаря своим свойствам типа IF-белка, ламины поддерживают форму ядра. Они также играют косвенную роль в прикреплении ядра к эндоплазматический ретикулум, образуя единое целое внутри ячейки. Это достигается за счет соединения с ламинами и взаимодействующими с лами белками (SUN1 / SUN2) с белками внешней ядерной мембраны. Эти белки, в свою очередь, взаимодействуют с элементами цитоскелета эндоплазматический ретикулум, образуя прочный комплекс, выдерживающий механическое воздействие.[6] Ядра, в которых отсутствуют ламины или имеют мутировавшие версии, имеют деформированную форму и не функционируют должным образом.[2]

Митоз

Во время митоза ламины фосфорилируются Фактор, способствующий митозу (MPF), который запускает разборку пластинки и ядерной оболочки. Это позволяет хроматину конденсироваться, а ДНК реплицируется. После расщепления хромосом дефосфорилирование ядерных ламинов фосфатаза способствует повторной сборке ядерной оболочки.

Апоптоз

Апоптоз представляет собой высокоорганизованный процесс запрограммированной гибели клеток. Ламины являются ключевыми мишенями для этого процесса из-за их тесной связи с хроматином и ядерной оболочкой. Ферменты апоптоза, называемые каспасы нацелены на ламины и расщепляют как А-, так и В.[15] Это позволяет хроматину отделиться от ядерной пластинки и конденсироваться. По мере продолжения апоптоза клеточные структуры медленно сжимаются в отдельные «пузырьки». Наконец, эти апоптотические тела перевариваются фагоциты.[3] Исследования апоптоза с участием мутантных ламинов A- и B-типа, устойчивых к расщеплению каспасы демонстрируют снижение конденсации ДНК и образование «пузырей» апоптоза, тем самым подчеркивая важную роль ламинов в апоптозе.[10]

Клиническое значение

Основная статья: Ламинопатия

Мутации в гене LMNA, кодирующем ламины A и C, могут вызывать ряд заболеваний, начиная от мышечные дистрофии, невропатии, кардиомиопатии, и синдромы преждевременного старения. В совокупности эти условия известны как ламинопатии.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда

Основная статья: Прогерия

Одна конкретная ламинопатия - это Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), характеризующийся преждевременным старением. Те, кто страдает этим заболеванием, кажутся нормальными при рождении, но проявляют признаки преждевременного старения, включая выпадение волос, худобу, аномалии суставов и замедленную моторику по мере развития. Кроме того, проблемы со здоровьем, обычно наблюдаемые у пожилых людей, такие как атеросклероз и высокое кровяное давление, возникают в гораздо более молодом возрасте. Люди с HGPS обычно умирают в раннем подростковом возрасте, обычно после сердечного приступа или инсульта.[3][16]

HGPS вызван точечная мутация в LMNA ген, который кодирует ламин А. Генетическое изменение приводит к альтернативному сплайсингу, создавая мутированную форму преламина А, которая намного короче и лишена сайта расщепления для металлопротеиназы цинка. Поскольку преламин А нельзя правильно обработать во время посттрансляционные модификации, он сохраняет свою липидную модификацию (фарнезилирование) и остается во внутренней ядерной мембране. Это нарушает механическую стабильность ядра, что приводит к более высокой скорости гибели клеток и, следовательно, более высокой скорости старения.[3] Текущие исследования изучают эффекты ингибиторы фарнезил-трансферазы (FTI), чтобы увидеть, можно ли ингибировать прикрепление фарнезила во время посттрансляционная модификация преламина А для лечения пациентов с HGPS.[8]

Lamin A / C болезнь сердца

Некоторые ламинопатии влияют на сердечная мышца. Эти мутации вызывают целый спектр сердечных заболеваний, от незаметных до тяжелых. дилатационная кардиомиопатия ведущий к сердечная недостаточность. Ламинопатии часто вызывают проблемы с сердечным ритмом на ранней стадии заболевания, включая аномально медленные сердечные ритмы, такие как дисфункция синусового узла и атриовентрикулярная блокада, и аномально учащенные сердечные ритмы, такие как вентрикулярная тахикардия. В результате пациенты с сердечным заболеванием Lamin A / C часто лечатся кардиостимуляторы или же имплантируемые дефибрилляторы в дополнение к лекарствам.[17]

Рекомендации

  1. ^ Датта, S; Бхаттачарья, М. Сенгупта, К. (14 октября 2016 г.). «Значение и оценка эластичного поведения ламинов при ламинопатиях». Клетки. 5 (4): 37. Дои:10,3390 / ячеек 5040037. ЧВК  5187521. PMID  27754432.
  2. ^ а б c d е Дечат, Томас; Адам, Стивен А .; Таймень, Пекка; Шими, Такеши; Голдман, Роберт Д. (24 ноября 2016 г.). «Ядерные ламины». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 2 (11): a000547. Дои:10.1101 / cshperspect.a000547. ISSN  1943-0264. ЧВК  2964183. PMID  20826548.
  3. ^ а б c d Хардин Джефф и Бертони Грегори (2016). Мир клетки Беккера, 9-е издание. Бостон, Массачусетс: Пирсон. ISBN  9780321934925.
  4. ^ а б c Мойр, Роберт Д .; Spann, Timothy P .; Лопес-Солер, Рейнольд I .; Юн, Мири; Goldman, Anne E .; Хуон, Сатья; Голдман, Роберт Д. (2000-04-01). «Обзор: динамика ядерных ламинов во время клеточного цикла - взаимосвязь между структурой и функцией». Журнал структурной биологии. 129 (2): 324–334. Дои:10.1006 / jsbi.2000.4251. PMID  10806083.
  5. ^ а б Эрикссон, Джон Э .; Дечат, Томас; Гринь, Борис; Гельфанд, Брайан; Мендес, Мелисса; Паллари, Ханна-Мари; Голдман, Роберт Д. (2009-07-01). «Введение в промежуточные филаменты: от открытия к болезни». Журнал клинических исследований. 119 (7): 1763–71. Дои:10.1172 / JCI38339. ISSN  0021-9738. ЧВК  2701876. PMID  19587451.
  6. ^ а б c Диттмер, Трэвис А; Мистели, Том (01.01.2011). «Семейство ламинных белков». Геномная биология. 12 (5): 222. Дои:10.1186 / gb-2011-12-5-222. ISSN  1465-6906. ЧВК  3219962. PMID  21639948.
  7. ^ Купер, Джеффри М. (01.01.2000). «Промежуточные нити». Клетка: молекулярный подход. 2-е издание.
  8. ^ а б Симпкинс, Бет. «Возвращение к векам: связь Ламина со старением придала новый импульс исследованиям». Получено 2016-11-24.
  9. ^ а б c d е Янг, Стивен Дж .; Юнг, Хеа-Джин; Ли, Джон М .; Фонг, Лорен Г. (24 ноября 2016 г.). «Ядерные ламины и нейробиология». Молекулярная и клеточная биология. 34 (15): 2776–2785. Дои:10.1128 / MCB.00486-14. ISSN  0270-7306. ЧВК  4135577. PMID  24842906.
  10. ^ а б Дечат, Томас; Пфлегхаар, Катрин; Сенгупта, Кошик; Шими, Такеши; Шумакер, Дейл К .; Солимандо, Лилиана; Голдман, Роберт Д. (2008-04-01). «Ядерные ламины: основные факторы структурной организации и функции ядра и хроматина». Гены и развитие. 22 (7): 832–853. Дои:10.1101 / gad.1652708. ISSN  0890-9369. ЧВК  2732390. PMID  18381888.
  11. ^ Голдман, Роберт Д .; Грюнбаум, Йосеф; Мойр, Роберт Д .; Шумакер, Дейл К .; Спанн, Тимоти П. (2002-03-01). «Ядерные ламины: строительные блоки ядерной архитектуры». Гены и развитие. 16 (5): 533–547. Дои:10.1101 / gad.960502. ISSN  0890-9369. PMID  11877373.
  12. ^ а б Стурман, Нико; Хайнс, Сюзанна; Эби, Ули (1 января 1998 г.). «Ядерные ламины: их структура, сборка и взаимодействие». Журнал структурной биологии. 122 (1): 42–66. Дои:10.1006 / jsbi.1998.3987. PMID  9724605.
  13. ^ а б Дечат, Томас; Адам, Стивен А .; Голдман, Роберт Д. (2009-01-01). «Ядерные ламины и хроматин: когда структура встречается с функцией». Достижения в регуляции ферментов. 49 (1): 157–166. Дои:10.1016 / j.advenzreg.2008.12.003. ЧВК  3253622. PMID  19154754.
  14. ^ Берк, Брайан (30 апреля 2001). «Ламины и апоптоз». Журнал клеточной биологии. 153 (3): f5 – f7. Дои:10.1083 / jcb.153.3.f5. ISSN  0021-9525. ЧВК  2190563. PMID  11331313.
  15. ^ а б Грюнбаум, Йосеф; Уилсон, Кэтрин Л .; Харел, Амнон; Гольдберг, Михал; Коэн, Мерав (2000-04-01). «Обзор: ядерные ламины - структурные белки с фундаментальными функциями». Журнал структурной биологии. 129 (2): 313–323. Дои:10.1006 / jsbi.2000.4216. PMID  10806082.
  16. ^ Справка, Дом генетики. «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Домашний справочник по генетике. Получено 2016-11-24.
  17. ^ Каптур, Габриэлла; Арбустини, Элоиза; Бонн, Жизель; Сиррис, Петрос; Миллс, Кевин; Вахби, Карим; Mohiddin, Saidi A .; Маккенна, Уильям Дж .; Петтит, Стивен (25 ноября 2017 г.). «Ламин и сердце». Сердце. 104 (6): 468–479. Дои:10.1136 / heartjnl-2017-312338. ISSN  1468-201X. PMID  29175975. S2CID  3563474.

внешняя ссылка