TPM2 - TPM2

Для компьютерного стандартного TPM 2.0 см. Модуль доверенной платформы.
TPM2
Идентификаторы
ПсевдонимыTPM2, AMCD1, DA1, DA2B, HEL-S-273, NEM4, TMSB, тропомиозин 2 (бета), тропомиозин 2, DA2B4
Внешние идентификаторыOMIM: 190990 ГомолоГен: 134045 Генные карты: TPM2
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение TPM2
Геномное расположение TPM2
Группа9п13.3Начните35,681,992 бп[1]
Конец35,690,056 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TPM2 212654 в формате fs.png

PBB GE TPM2 204083 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

7169

н / д

Ансамбль

ENSG00000198467

н / д

UniProt

P07951

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_001145822
NM_001301226
NM_001301227
NM_003289
NM_213674

н / д

RefSeq (белок)

NP_001288155
NP_001288156
NP_003280
NP_998839

н / д

Расположение (UCSC)Chr 9: 35.68 - 35.69 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

β-тропомиозин, также известен как бета-цепь тропомиозина это белок что у людей кодируется TPM2 ген.[3][4] β-тропомиозин специфичен для поперечно-полосатых мышц спиральная катушка димер, который стабилизирует актин нити и регулируют сокращение мышц.

Структура

β-тропомиозин имеет молекулярную массу примерно 32 кДа (284 аминокислоты), но существует несколько вариантов сплайсинга.[5][6][7][8] Тропомизин представляет собой гибкий гомодимер или гетеродимер белка, состоящий из двух альфа-спиральный цепи, которые принимают изогнутую спиральная катушка конформация, чтобы обернуть семь актин молекулы в функциональной единице мышцы. Полимеризуется встык по двум канавкам актин нитей и обеспечивает стабильность нитям.[9] Димеры тропомиозина состоят из различных комбинаций изоформ тропомиозина; человек поперечно-полосатые мышцы экспрессировать белок из TPM1 (α-тропомиозин), TPM2 (β-тропомиозин) и TPM3 (γ-тропомиозин) гены, с α-тропомиозин являясь преобладающей изоформой в поперечно-полосатой мышце. Быстрый скелетная мышца и сердечная мышца содержат больше αα-гомодимеров и медленные скелетная мышца содержит больше ββ-гомодимеров.[10] В человеческом сердечная мышца соотношение α-тропомиозин к β-тропомиозину составляет примерно 5: 1.[11][12] Было показано, что различные комбинации изоформ тропомиозина связывают тропонин Т с различным сродством, демонстрируя, что комбинации изоформ используются для придания специфического функционального воздействия.[10]

Функция

β-тропомиозин функционирует в сочетании с α-тропомиозин и тропонин сложный - состоит из тропонин I, тропонин С и тропонин Т - для модуляции актин и миозин взаимодействие. В диастола, тропомиозин-тропонин комплекс тормозит это взаимодействие, и во время систола рост внутриклеточного кальций от саркоплазматический ретикулум связывается с тропонин С и вызывает конформационное изменение тропонин -тропомиозиновый комплекс, который ингибирует актомиозин-АТФазу и позволяет сокращение.[10]

Конкретное функциональное понимание функции β-тропомиозина изоформа пришли из исследований, использующих трансгенез. Исследование сверхэкспрессии β-тропомиозина у взрослых сердечная мышца вызывал 34-кратное увеличение экспрессии β-тропомиозина, что приводило к преимущественному образованию гетеродимера αβ-тропомиозина. Трансгенные сердца показали значительную задержку время отдыха а также снижение максимальной скорости оставленных желудочковый расслабление.[10] Более агрессивная сверхэкспрессия β-тропомиозина (более 75% от общего количества тропомиозина) в сердце вызывает смерть мышей в возрасте 10–14 дней, наряду с сердечными аномалиями, что позволяет предположить, что нормальное распределение изоформ тропомиозина имеет решающее значение для нормальной сердечной функции.[13]

В модели болезни сердечная гипертрофия Было показано, что β-тропомиозин повторно экспрессируется в течение двух дней после индукции перегрузки давлением.[14]

Исследования на мышах, которые выражают 98% α-тропомиозин, показали, что α-тропомиозин может быть фосфорилированный в Серин -283, что является одним аминокислота подальше от C-конец. β-тропомиозин также имеет Серин остаток в положении 283,[15] таким образом, вполне вероятно, что β-тропомиозин также фосфорилированный. Исследования трансгенных мышей, в которых фосфорилирование сайт в α-тропомиозин мутировал в Аланин показали, что фосфорилирование может действовать, чтобы модулировать полимеризацию тропомиозина, взаимодействия между соседними молекулами тропомиозина, кооперативность, миозин АТФаза активности и сердечной реакции на стресс.[16]

Клиническое значение

Снижение уровня β-тропомиозина у пациентов с сердечная недостаточность было продемонстрировано, как неуспешное желудочки выражено исключительно α-тропомиозин.[17]

Гетерозиготные мутации в TPM2 были обнаружены у пациентов с врожденной миопатией кепки, редким заболеванием, определяемым колпачковидными структурами на периферии мышечных волокон.[18][19][20][21]

Мутации в TPM2 также были связаны с немалиновая миопатия, редкое заболевание, характеризующееся мышечной слабостью и немалиновыми телами,[22][23][24]

а также дистальный артрогрипоз.[25][26]

Наблюдаемая у этих пациентов мышечная слабость может быть связана с изменением мутировавшего TPM2 близость к актин или уменьшился кальций -индуцированная активация сократимость.[27][28][29] Более того, исследования выявили изменения в скорости прикрепления и отсоединения поперечных мостов,[30] а также изменения скорости АТФазы.[28][31]

Взаимодействия

TPM2 был показан взаимодействовать с участием:

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000198467 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ Hunt CC, Eyre HJ, Akkari PA, Meredith C, Dorosz SM, Wilton SD, Callen DF, Laing NG, Baker E (август 1995). «Отнесение гена бета-тропомиозина человека (TPM2) к полосе 9p13 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика. 71 (1): 94–5. Дои:10.1159/000134070. PMID  7606936.
  4. ^ «Энтрез Ген: TPM2 тропомиозин 2 (бета)».
  5. ^ Перри С.В. (2001). «Тропомиозин позвоночных: распределение, свойства и функции». Журнал исследований мышц и подвижности клеток. 22 (1): 5–49. Дои:10.1023 / А: 1010303732441. PMID  11563548. S2CID  12346005.
  6. ^ «Белковая последовательность человеческого TPM2 (Uniprot ID: P07951)». Атлас кардиоорганических белков (COPaKB). Получено 1 июля 2015.
  7. ^ «Последовательность белка TPM2 человека (Uniprot ID: P07951-2)». Атлас кардиоорганических белков (COPaKB). Получено 1 июля 2015.
  8. ^ «Последовательность белка TPM2 человека (Uniprot ID: P07951-3)». Атлас кардиоорганических белков (COPaKB). Получено 1 июля 2015.
  9. ^ Браун Дж. Х., Ким К. Х., Джун Дж., Гринфилд Н. Дж., Домингес Р., Фолькманн Н., Хичкок-ДеГрегори С. Е., Коэн С. (июль 2001 г.). «Расшифровка конструкции молекулы тропомиозина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (15): 8496–501. Дои:10.1073 / pnas.131219198. ЧВК  37464. PMID  11438684.
  10. ^ а б c d Muthuchamy M, Grupp IL, Grupp G, O'Toole BA, Kier AB, Boivin GP, ​​Neumann J, Wieczorek DF (декабрь 1995 г.). «Молекулярные и физиологические эффекты сверхэкспрессии бета-тропомиозина поперечнополосатых мышц в сердце взрослой мыши». Журнал биологической химии. 270 (51): 30593–603. Дои:10.1074 / jbc.270.51.30593. PMID  8530495.
  11. ^ Dube DK, McLean MD, Dube S, Poiesz BJ (сентябрь 2014 г.). «Трансляционный контроль экспрессии тропомиозина в сердцах позвоночных». Анатомическая запись. 297 (9): 1585–95. Дои:10.1002 / ar.22978. PMID  25125172. S2CID  19982025.
  12. ^ Инь З, Жэнь Дж, Го В (янв 2015). «Переход изоформ саркомерного белка в сердечную мышцу: путь к сердечной недостаточности». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1852 (1): 47–52. Дои:10.1016 / j.bbadis.2014.11.003. ЧВК  4268308. PMID  25446994.
  13. ^ Muthuchamy M, Boivin GP, ​​Grupp IL, Wieczorek DF (август 1998 г.). «Избыточная экспрессия бета-тропомиозина вызывает серьезные сердечные аномалии». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 30 (8): 1545–57. Дои:10.1006 / jmcc.1998.0720. PMID  9737941.
  14. ^ Идзумо С., Надаль-Жинард Б., Махдави В. (январь 1988 г.). «Индукция протоонкогенов и перепрограммирование экспрессии сердечных генов, вызванных перегрузкой давлением». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 85 (2): 339–43. Дои:10.1073 / pnas.85.2.339. ЧВК  279543. PMID  2963328.
  15. ^ «Выравнивание белковых последовательностей TPM1 и TPM2 человека». База знаний Uniprot. Получено 2 июля 2015.
  16. ^ Schulz, EM; Wieczorek, DF (август 2013 г.). «Дефосфорилирование тропомиозина в сердце: каковы последствия?». Журнал исследований мышц и подвижности клеток. 34 (3–4): 239–46. Дои:10.1007 / s10974-013-9348-7. PMID  23793376. S2CID  15297144.
  17. ^ Перселл И.Ф., Бинг В., Марстон С.Б. (сентябрь 1999 г.). «Функциональный анализ человеческого сердечного тропонина с помощью анализа подвижности in vitro: сравнение сердца взрослого, плода и сердца». Сердечно-сосудистые исследования. 43 (4): 884–91. Дои:10.1016 / с0008-6363 (99) 00123-6. PMID  10615415.
  18. ^ Ohlsson M, Quijano-Roy S, Darin N, Brochier G, Lacène E, Avila-Smirnow D, Fardeau M, Oldfors A, Tajsharghi H (декабрь 2008 г.). «Новые морфологические и генетические данные о болезни кепки, связанной с мутациями бета-тропомиозина (TPM2)». Неврология. 71 (23): 1896–901. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000336654.44814.b8. PMID  19047562. S2CID  24356825.
  19. ^ Тайшарги Х., Олссон М., Линдберг С., Олдфорс А (сентябрь 2007 г.). «Врожденная миопатия с немалиновыми стержнями и кэп-структурами, вызванная мутацией в гене бета-тропомиозина (TPM2)». Архив неврологии. 64 (9): 1334–8. Дои:10.1001 / archneur.64.9.1334. PMID  17846275.
  20. ^ Lehtokari VL, Ceuterick-de Groote C, de Jonghe P, Marttila M, Laing NG, Pelin K, Wallgren-Pettersson C (июнь 2007 г.). «Болезнь кепки, вызванная гетерозиготной делецией гена бета-тропомиозина TPM2». Нервно-мышечные расстройства. 17 (6): 433–42. Дои:10.1016 / j.nmd.2007.02.015. PMID  17434307. S2CID  54349245.
  21. ^ Кларк Н.Ф., Домазетовска А., Уодделл Л., Корнберг А., Маклин С., Норт К.Н. (май 2009 г.). «Болезнь кепки из-за мутации гена бета-тропомиозина (TPM2)». Нервно-мышечные расстройства. 19 (5): 348–51. Дои:10.1016 / j.nmd.2009.03.003. PMID  19345583. S2CID  38636941.
  22. ^ Мокбель Н., Ильковски Б., Крайссл М., Мемо М., Джеффрис К.М., Марттила М., Лехтокари В.Л., Лемола Э, Грёнхольм М., Ян Н., Менар Д., Маркорель П., Эчаниз-Лагуна А., Рейманн Дж., Вайнзоф М., Монье Н., Равенскрофт Дж., Макнамара Е., Новак К.Дж., Лэйнг Н.Г., Валлгрен-Петтерссон К., Трюхелла Дж., Марстон С., Оттенхейм К., Норт К.Н., Кларк Н.Ф. (февраль 2013 г.). «K7del - это распространенная мутация гена TPM2, связанная с немалиновой миопатией и повышенной чувствительностью миофибр к кальцию». Мозг. 136 (Pt 2): 494–507. Дои:10.1093 / мозг / aws348. PMID  23378224.
  23. ^ Monnier N, Lunardi J, Marty I, Mezin P, Labarre-Vila A, Dieterich K, Jouk PS (февраль 2009 г.). «Отсутствие бета-тропомиозина - новая причина синдрома Эскобара, связанного с миопатией немалина». Нервно-мышечные расстройства. 19 (2): 118–23. Дои:10.1016 / j.nmd.2008.11.009. PMID  19155175. S2CID  38985021.
  24. ^ Доннер К., Олликайнен М., Риданпяя М., Кристен Х. Дж., Гебель Х. Х., де Виссер М., Пелин К., Валлгрен-Петтерссон С. (февраль 2002 г.). «Мутации в гене бета-тропомиозина (TPM2) - редкая причина немалиновой миопатии». Нервно-мышечные расстройства. 12 (2): 151–8. Дои:10.1016 / s0960-8966 (01) 00252-8. PMID  11738357. S2CID  54360043.
  25. ^ Тайшарги Х., Кимбер Э., Холмгрен Д., Тулиниус М., Олдфорс А. (март 2007 г.). «Дистальный артрогрипоз и мышечная слабость, связанные с мутацией бета-тропомиозина». Неврология. 68 (10): 772–5. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000256339.40667.fb. PMID  17339586. S2CID  41982388.
  26. ^ Sung SS, Brassington AM, Grannatt K, Rutherford A, Whitby FG, Krakowiak PA, Jorde LB, Carey JC, Bamshad M (март 2003 г.). «Мутации в генах, кодирующих быстро сокращающиеся сократительные белки, вызывают синдромы дистального артрогрипоза». Американский журнал генетики человека. 72 (3): 681–90. Дои:10.1086/368294. ЧВК  1180243. PMID  12592607.
  27. ^ Marttila M, Lehtokari VL, Marston S, Nyman TA, Barnerias C, Beggs AH, Bertini E, Ceyhan-Birsoy O, Cintas P, Gerard M, Gilbert-Dussardier B, Hogue JS, Longman C, Eymard B, Frydman M, Kang PB, Klinge L, Kolski H, Lochmüller H, Magy L, Manel V, Mayer M, Mercuri E, North KN, Peudenier-Robert S, Pihko H, Probst FJ, Reisin R, Stewart W., Taratuto AL, de Visser M, Вилиховски Е., Винер Дж., Новак К., Лэнг Н.Г., Виндер Т.Л., Монье Н., Кларк Н.Ф., Пелин К., Грёнхольм М., Валлгрен-Петтерссон С. (июль 2014 г.). «Обновление мутаций и корреляции генотип-фенотип новых и ранее описанных мутаций в TPM2 и TPM3, вызывающих врожденные миопатии». Человеческая мутация. 35 (7): 779–90. Дои:10.1002 / humu.22554. ЧВК  4200603. PMID  24692096.
  28. ^ а б Робинсон П., Липскомб С., Престон Л.С., Алтин Э., Уоткинс Н., Эшли С.С., Редвуд С.С. (март 2007 г.). «Мутации в быстром скелетном тропонине I, тропонине Т и бета-тропомиозине, которые вызывают дистальный артрогрипоз, все усиливают сократительную функцию». Журнал FASEB. 21 (3): 896–905. Дои:10.1096 / fj.06-6899com. PMID  17194691. S2CID  25491760.
  29. ^ Marttila M, Lemola E, Wallefeld W., Memo M, Donner K, Laing NG, Marston S, Grönholm M, Wallgren-Pettersson C (февраль 2012 г.). «Аномальное связывание с актином аберрантных β-тропомиозинов является молекулярной причиной мышечной слабости у немалина, связанного с TPM2, и кэп-миопатии». Биохимический журнал. 442 (1): 231–9. Дои:10.1042 / BJ20111030. PMID  22084935.
  30. ^ Очала Дж., Ли М., Тайшарги Х., Кимбер Э., Тулиниус М., Олдфорс А., Ларссон Л. (июнь 2007 г.). «Влияние мутации бета-тропомиозина R133W на регуляцию мышечного сокращения в отдельных мышечных волокнах человека». Журнал физиологии. 581 (Pt 3): 1283–92. Дои:10.1113 / jphysiol.2007.129759. ЧВК  2170843. PMID  17430991.
  31. ^ Marston S, Memo M, Messer A, Papadaki M, Nowak K, McNamara E, Ong R, El-Mezgueldi M, Li X, Lehman W. (декабрь 2013 г.). «Мутации в повторяющихся структурных мотивах тропомиозина вызывают усиление функции у пациентов с миопатией скелетных мышц». Молекулярная генетика человека. 22 (24): 4978–87. Дои:10.1093 / hmg / ddt345. ЧВК  3836477. PMID  23886664.
  32. ^ Чжу Дж., Билан П.Дж., Мойерс Дж. С., Антонетти Д.А., Кан ЧР (январь 1996 г.). «Rad, новая Ras-родственная GTPase, взаимодействует с бета-тропомиозином скелетных мышц». Журнал биологической химии. 271 (2): 768–73. Дои:10.1074 / jbc.271.2.768. PMID  8557685.
  33. ^ Гай PM, Кенни Д.А., Гилл Г.Н. (июнь 1999 г.). «Домен PDZ загадки белка LIM связывается с бета-тропомиозином». Молекулярная биология клетки. 10 (6): 1973–84. Дои:10.1091 / mbc.10.6.1973. ЧВК  25398. PMID  10359609.
  34. ^ Brown HR, Schachat FH (апрель 1985 г.). «Ренатурация тропомиозина скелетных мышц: последствия для сборки in vivo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 82 (8): 2359–63. Дои:10.1073 / pnas.82.8.2359. ЧВК  397557. PMID  3857586.

дальнейшее чтение

внешние ссылки