Инсулин (лекарство) - Insulin (medication)

Сюда перенаправляются «инсулинотерапия» и «синтетический инсулин». О психиатрическом лечении см. Инсулиновая шоковая терапия. Для белка инсулина см. Инсулин.
Смотрите также: Обычный инсулин, Инсулин НПХ, и Аналог инсулина
Инсулин
Inzulín.jpg
Флаконы инсулин
Клинические данные
Торговые наименованияХумулин, Новолин, Инсуман, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682611
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Подкожный, внутривенный, внутримышечный, ингаляционный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Химические и физические данные
Молярная масса5793,5999 г / моль
Плотность1.09[2] г / см3
Температура плавления233 ° С (451 ° F) [3]

Инсулин это белковый гормон который используется как медикамент лечить высокий уровень глюкозы в крови.[4] Это включает в себя сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, Сахарный диабет при беременности, и осложнения сахарный диабет Такие как диабетический кетоацидоз и гиперосмолярные гипергликемические состояния.[4] Он также используется вместе с глюкоза лечить высокий уровень калия в крови.[5] Обычно это дается инъекция под кожу, но некоторые формы могут также использоваться инъекция в вену или же мышца.[4]

Общий побочный эффект: низкий уровень сахара в крови.[4] Другие побочные эффекты могут включать боль или изменения кожи в местах инъекции. низкий уровень калия в крови, и аллергические реакции.[4] Использовать во время беременность относительно безопасен для малыша.[4] Инсулин можно получить из поджелудочная железа свиней или коров.[6] Человеческие версии могут быть созданы либо путем модификации версий свиней, либо рекомбинантная технология.[6] Он бывает трех основных типов короткого действия (например, обычный инсулин ), промежуточного действия (например, нейтральный протамин Хагедорн (NPH) инсулин) и пролонгированного действия (например, инсулин гларгин ).[6]

Инсулин был впервые использован в качестве лекарства в Канаде. Чарльз Бест и Фредерик Бантинг в 1922 г.[7][8] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[9] В 2017 году человеческий инсулин был 73-м лекарством, которое назначали чаще всего в Соединенных Штатах, на него было выписано более десяти миллионов рецептов.[10][11]

Медицинское использование

Введение инсулина с инсулиновая ручка.

Инсулин используется для лечения ряда заболеваний, в том числе: сахарный диабет и его острые осложнения, такие как диабетический кетоацидоз и гиперосмолярные гипергликемические состояния.[4] Он также используется вместе с глюкоза лечить высокий уровень калия в крови.[4] Раньше инсулин использовался в психиатрическом лечении под названием инсулиновая шоковая терапия.[12]

Побочные эффекты

Аллергия

Аллергией на инсулин страдают около 2% людей, большинство из которых связано не с самим инсулином, а с консервантами, добавленными к инсулину, такими как цинк, протамин, и мета-крезол. Большинство реакций Гиперчувствительность I типа реакции и редко вызывают анафилаксия. Подозрение на аллергию на инсулин может быть подтверждено кожный укол, патч-тестирование а иногда биопсия кожи. Терапия первой линии против реакций гиперчувствительности к инсулину включает симптоматическую терапию антигистаминными препаратами. Затем пострадавших переводят на препарат, который не содержит конкретного агента, на который они реагируют или которым подвергаются. десенсибилизация.[13]

Кожные побочные эффекты

Повторная подкожная инъекция без ротации участка может привести к липогипертрофия и амилоидомы, которые проявляются в виде твердых пальпируемых узелков под кожей.[14]

Принципы

Идеализированная диаграмма показывает колебания содержание сахара в крови (красный) и сахароснижающий гормон инсулин (синий) у людей в течение дня, состоящего из трех приемов пищи. Кроме того, эффект сахар -богатый по сравнению с крахмал -обогатая еда выделена.

Инсулин - это эндогенный гормон, который производится поджелудочная железа.[17]Инсулин белок был высоко сохранен в течение эволюционного времени и присутствует в обоих млекопитающие и беспозвоночные. Инсулин /инсулиноподобный фактор роста сигнальный путь (IIS) широко изучался у видов, включая нематодных червей (например,C. elegans ), мухи (Drosophila melanogaster ) и мыши (Mus musculus ). Его механизмы действия очень похожи у разных видов.[18]

Обе сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет 2 типа отмечены потерей функции поджелудочной железы, хотя и в разной степени.[17] Люди, страдающие диабетом любого типа, подвержены риску низкий и высокое содержание сахара в крови, с потенциально серьезными последствиями. Многим людям требуется инсулинотерапия, чтобы контролировать уровень сахара в крови и поддерживать его в целевом диапазоне.[19][20][21]

В 1916 году Николае К. Паулеску (1869-1931) удалось разработать водный экстракт поджелудочной железы, который нормализовал состояние собаки с диабетом. В 1921 году он опубликовал 4 статьи в Биологическом обществе в Париже, посвященные успешному воздействию экстракта поджелудочной железы на собак с диабетом. Исследование роли поджелудочной железы в усвоении пищи, проведенное Паулеску, было опубликовано в августе 1921 года в Archives Internationales de Physiologie, Льеж, Бельгия. Изначально единственным способом получить инсулин для клинического использования было извлечение его из поджелудочной железы другого существа. Железы животных были получены как отходы мясоперерабатывающей промышленности. Инсулин был получен в основном из коровы (Эли Лилли и компания ) и свиньи (Лаборатория инсулина Нордиск ). Для производства восьми унций очищенного инсулина может потребоваться до двух тонн частей свиньи.[22][23][24]Инсулин из этих источников эффективен для людей, поскольку он очень похож на человеческий инсулин (разница в три аминокислоты в бычьем инсулине, разница в одну аминокислоту у свиньи).[24] Первоначально более низкая чистота препарата приводила к аллергическим реакциям на присутствие неинсулиновых веществ. Чистота постоянно улучшалась с 1920-х годов, в конечном итоге достигнув 99% к середине 1970-х годов благодаря жидкостная хроматография высокого давления (ВЭЖХ) методы. Небольшие аллергические реакции все же иногда возникают даже на синтетические разновидности инсулина «человека».[24]

Начиная с 1982 года, биосинтетический «человеческий» инсулин производился для клинического использования с помощью методов генной инженерии с использованием рекомбинантная ДНК технологии. Genentech разработали методику производства первого такого инсулина, Хумулина, но не продавали этот продукт на коммерческой основе. Эли Лилли продавал Хумулин в 1982 году.[25] Хумулин был первым лекарством, произведенным с использованием современных методов генной инженерии, в которых настоящая человеческая ДНК вставляется в клетку-хозяин (Кишечная палочка в этом случае). Затем клеткам-хозяевам дают нормально расти и воспроизводиться, и благодаря встроенной ДНК человека они производят синтетическую версию человеческого инсулина. Производители заявляют, что это уменьшает присутствие многих примесей. Однако клинические препараты, приготовленные из таких инсулинов, отличаются от эндогенного человеческого инсулина в нескольких важных отношениях; пример - отсутствие С-пептид который, как было показано в последние годы, сам по себе оказывает системное действие.Ново Нордиск также независимо разработала генно-инженерный инсулин с использованием дрожжевого процесса.[26][27]

Согласно опросу, проведенному Международной диабетической федерацией в 2002 году по вопросу о доступности и доступности инсулина в странах-членах, примерно 70% инсулина, который в настоящее время продается в мире, представляет собой рекомбинантный биосинтетический «человеческий» инсулин.[28] Большая часть инсулина, который сегодня используется в клинической практике, производится таким образом, хотя клинический опыт предоставил противоречивые данные о том, менее вероятно, что эти инсулины вызывают аллергическую реакцию. Сообщалось о побочных реакциях; к ним относятся потеря предупреждающих знаков о том, что больные могут впасть в кому через гипогликемия, судороги, потеря памяти и потеря концентрации.[29] Однако в заявлении Международной федерации диабета от 2005 г. очень четко говорится, что «НЕТ неопровержимых доказательств того, что один вид инсулина предпочтительнее другого» и «[современные высокоочищенные] животные инсулины остаются вполне приемлемой альтернативой».[30]

С января 2006 года все инсулины, распространяемые в США и некоторых других странах, являются синтетическими «человеческими» инсулинами или их аналогами. Специальный Процесс импорта FDA требуется для получения инсулина крупного рогатого скота или свиньи для использования в США, хотя могут существовать некоторые оставшиеся запасы свиного инсулина, произведенного Lilly в 2005 году или ранее, и свиного инсулина. ленте инсулин также продается и продается под торговой маркой Vetsulin (SM) в США для использования в ветеринарии при лечении домашних животных с диабетом.[31]

Базальный инсулин

При диабете 1 типа выработка инсулина чрезвычайно низка, и поэтому организму требуется экзогенный инсулин. Некоторые люди с диабетом 2 типа, особенно с очень высоким гемоглобин A1c значения, может также потребоваться базовая норма инсулина, поскольку их организм десенсибилизирован к уровню вырабатываемого инсулина. Базальный инсулин регулирует уровень глюкозы в крови в промежутках между приемами пищи, а также ночью. Эта базовая скорость действия инсулина обычно достигается за счет использования инсулина средней продолжительности действия (такого как NPH) или аналога инсулина длительного действия. У больных сахарным диабетом 1 типа это также может быть достигнуто путем непрерывной инфузии инсулина быстрого действия с использованием инсулиновая помпа. Примерно половина суточной потребности человека в инсулине вводится в виде базального инсулина, обычно вводимого один раз в день на ночь.[32]

Прандиальный инсулин

Когда человек ест пищу, содержащую углеводы и глюкозу, инсулин помогает регулировать метаболизм пищи в организме. Прандиальный инсулин, также называемый инсулином во время еды или болюсным инсулином, разработан как болюс доза инсулина перед едой, чтобы регулировать скачок уровня глюкозы в крови, который происходит после еды. Доза прандиального инсулина может быть статической или может быть рассчитана пациентом с учетом текущего уровня сахара в крови, запланированного потребления углеводов или того и другого. Этот расчет также может выполняться с помощью инсулиновой помпы у пациентов, использующих помпу. Режимы инсулина, состоящие из рассчитанных таким образом доз, считаются интенсивные схемы инсулина.[33] Прандиальный инсулин обычно вводят не более чем за 15–30 минут до еды с использованием инсулина быстрого действия или обычного инсулина. У некоторых пациентов может использоваться комбинированный инсулин, который содержит как инсулин NPH (длительного действия), так и инсулин быстрого / обычного действия, чтобы обеспечить как базальный инсулин, так и прандиальный инсулин.[32]

Проблемы в лечении

Есть несколько проблем, связанных с использованием инсулина в качестве клинического лечения диабета:[34]

  • Режим администрирования.
  • Выбор «правильной» дозы и времени. Количество углеводов, которые потребляет одна единица инсулина, широко варьируется от человека к человеку и в течение дня, но типичными являются значения от 7 до 20 граммов на 1 IE.
  • Выбор подходящего препарата инсулина (обычно на основании «скорости начала и продолжительности действия»).
  • Корректировка дозировки и времени в зависимости от времени, количества и типа приема пищи.
  • Регулировка дозировки и времени в соответствии с выполняемыми упражнениями.
  • Корректировка дозировки, типа и времени в соответствии с другими условиями, например повышенным стрессом от болезни.
  • Вариабельность всасывания в кровоток через подкожную доставку
  • Дозировка является нефизиологической, поскольку подкожно болюс доза только инсулина вводится вместо комбинации инсулина и С-пептид выпускается постепенно и прямо в воротная вена.
  • Это просто неудобство для людей делать инъекции всякий раз, когда они едят углеводы или имеют высокие показатели глюкозы в крови.
  • Это опасно в случае ошибки (особенно «слишком много» инсулина).

Типы

Медицинские препараты инсулина никогда не могут быть просто «инсулином в воде». Клинические инсулины - это специально приготовленные смеси инсулина с другими веществами, включая консерванты. Это задерживает всасывание инсулина, регулирует pH раствора, чтобы уменьшить реакцию в месте инъекции и так далее.[нужна цитата ]

Незначительные вариации молекулы человеческого инсулина называются аналоги инсулина, (технически "рецептор инсулина лиганды ") названы так потому, что технически они не являются инсулином, а являются аналогами, которые сохраняют функции управления глюкозой гормона. Они обладают характеристиками абсорбции и активности, которые в настоящее время невозможны при подкожном введении инсулина. Они либо быстро всасываются, пытаясь имитировать реальный бета клеточный инсулин (как и инсулин лиспро, инсулин аспарт, и инсулин глулизин ) или стабильно всасывается после инъекции вместо того, чтобы иметь `` пик '', за которым следует более или менее быстрое снижение действия инсулина (как в случае инсулин детемир и инсулин гларгин ), при этом сохраняя глюкозоснижающее действие инсулина в организме человека. Однако ряд метаанализ, в том числе выполненные Кокрановское сотрудничество в 2005 году,[35] Немецкий институт качества и рентабельности в секторе здравоохранения [IQWiG] опубликовал в 2007 году:[36] и Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH)[37] также выпущенные в 2007 году, не показали однозначных преимуществ в клиническом применении аналогов инсулина перед более традиционными типами инсулина.[нужна цитата ]

Выбор типа и дозировки / времени инсулина должен делать опытный медицинский работник, работающий в тесном сотрудничестве с людьми, страдающими диабетом.[нужна цитата ]

Обычно используются следующие типы инсулина.[17]

Быстродействующий

Смотрите также: Аналог инсулина

Включает аналоги инсулина как часть, лиспро, и глулизин. Они начинают действовать в течение 5-15 минут и действуют в течение 3-4 часов. Большинство инсулинов образуют гексамеры задерживающие попадание в кровь в активной форме; эти аналоговые инсулины не обладают нормальной инсулиновой активностью. Новые сорта сейчас ожидают одобрения регулирующих органов в США, они предназначены для быстрой работы, но сохраняют ту же генетическую структуру, что и обычный человеческий инсулин.[38][39]

Короткого действия

Включает обычный инсулин, который начинает работать в течение 30 минут и активен от 5 до 8 часов.

Промежуточного действия

Включает Инсулин НПХ, который начинает работать через 1–3 часа и активен в течение 16–24 часов.

Долго действующий

Включает аналоги Glargine U100 и Детемир, каждый из которых начинает работать в течение 1-2 часов и продолжает оставаться активным, без значительных пиков или спадов, около 24 часов, хотя это время варьируется у многих людей.

Сверхдлительного действия

Включает аналоги инсулин гларгин U300 и Degludec, которые начинают работать в течение 30–90 минут и продолжают действовать более 24 часов.[16]

Комбинированные инсулиновые продукты

Включает комбинацию инсулина быстрого или короткого действия с инсулином более длительного действия, обычно Инсулин НПХ. Комбинированные продукты начинают работать с инсулином более короткого действия (5–15 минут для быстрого действия и 30 минут для кратковременного действия) и остаются активными в течение 16–24 часов. Есть несколько вариантов с различными пропорциями смешанных инсулинов (например, Новолог Микс 70/30 содержит 70% протамина аспарта [сродни НПХ] и 30% аспарта.)

Способы применения

Устройства для доставки инсулина

В отличие от многих лекарств, инсулин в настоящее время нельзя принимать внутрь. Как почти все другие белки, введенные в желудочно-кишечный тракт, он восстанавливается до фрагментов (компонентов, состоящих из одной аминокислоты), после чего вся активность теряется. Было проведено некоторое исследование способов защиты инсулина от пищеварительного тракта, чтобы его можно было вводить в виде таблеток. Пока это полностью экспериментально.

Подкожный

Инсулин обычно принимают в виде подкожные инъекции одноразовым шприцы с иглы, инсулиновая помпа, или при многократном использовании инсулиновые ручки с иглами. Люди, которые хотят уменьшить количество повторных проколов кожи инъекциями инсулина, часто используют порт впрыска совместно со шприцами.

Использование подкожных инъекций инсулина предназначено для имитации естественного физиологического цикла секреции инсулина с учетом различных свойств используемых препаратов, таких как период полувыведения, начало действия и продолжительность действия. У многих людей для уменьшения количества инъекций в день используются как препараты инсулина быстрого или короткого действия, так и препараты среднего или длительного действия. В некоторых случаях инъекции инсулина могут сочетаться с другой инъекционной терапией, такой как Агонисты GLP-1. Очистка места инъекции и техника инъекции необходимы для обеспечения эффективной инсулиновой терапии.[32]

Инсулиновая помпа

Основная статья: Инсулиновая помпа

Инсулиновые помпы для некоторых - разумное решение. Преимущества для человека - лучший контроль над фоном или базальный Дозировка инсулина, болюсные дозы, рассчитанные до долей единицы, и калькуляторы в помпе, которые могут помочь в определении болюс дозировки настоя. Ограничениями являются стоимость, возможность эпизодов гипогликемии и гипергликемии, проблемы с катетером и отсутствие средств «замкнутого цикла» для контроля доставки инсулина на основе текущих уровней глюкозы в крови.

Инсулиновые помпы могут быть похожи на «электрические инъекторы», прикрепленные к временно имплантированному катетер или же канюля. Те, кто не может добиться адекватного контроля уровня глюкозы с помощью обычных (или струйных) инъекций, могут сделать это с помощью соответствующей помпы.

Постоянные катетеры представляют собой риск инфицирования и образования язв, а у некоторых людей также может развиться липодистрофия за счет инфузионных наборов. Эти риски часто можно минимизировать, поддерживая чистоту мест инфузии. Для правильного использования инсулиновые помпы требуют осторожности и усилий.

Дозировка и время

Смотрите также: Интенсивная инсулинотерапия и Обычная инсулинотерапия

Единицы дозирования

Один международная единица инсулина (1 МЕ) определяется как «биологический эквивалент» 34,7 мкг чистый кристаллический инсулин.

Первым определением единицы инсулина было количество, необходимое для индукции гипогликемия в кролике. Это было установлено Джеймс Коллип в Университете Торонто в 1922 году. Конечно, это зависело от размера и рациона кроликов. Единица инсулина была установлена ​​комитетом по инсулину Университета Торонто.[40] Со временем это устройство превратилось в старый USP единица инсулина, где одна единица (ЕД) инсулина была установлена ​​равной количеству инсулина, необходимому для снижения концентрации глюкоза в крови в голодание кролик до 45 мграмм /dл (2.5 ммоль /L ). Как только химическая структура и масса инсулина были известны, единица инсулина определялась массой чистого кристаллического инсулина, необходимой для получения единицы USP.

В единица измерения используется в инсулинотерапии, не входит в Международная система единиц (сокращенно SI), который является современной формой метрическая система. Вместо этого фармакологический международная единица (IU) определяется Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации.[41]

Возможные осложнения

Схема, поясняющая график введения базис-болюсного инсулина. Инсулин длительного действия вводится один раз (обычно Glargine, Лантус) или дважды (обычно Детемир, Левемир) ежедневно, чтобы обеспечить базовый или базальный уровень инсулина. Инсулин быстрого действия (РА) вводят перед едой и закусками. Аналогичный профиль можно получить, используя инсулиновая помпа где инсулин быстрого действия вводится в виде базального инсулина и болюсного инсулина перед едой.

Основная проблема для тех, кто нуждается в инсулине извне, - это правильный выбор дозы инсулина и правильное время.

Лучше всего было бы физиологическое регулирование уровня глюкозы в крови, как у людей, не страдающих диабетом. Повышенный уровень глюкозы в крови после еды является стимулом для быстрого высвобождения инсулина из поджелудочной железы. Повышенный уровень инсулина вызывает абсорбцию и накопление глюкозы в клетках, снижает конверсию гликогена в глюкозу, снижает уровень глюкозы в крови и, таким образом, снижает выброс инсулина. В результате уровень глюкозы в крови несколько повышается после еды и в течение часа или около того возвращается к нормальному уровню «натощак». Даже лучшее лечение диабета синтетическим человеческим инсулином или даже аналогами инсулина, как бы оно ни применялось, далеко отстает от нормального контроля уровня глюкозы у недиабетиков.

Осложняет дело то, что состав съедаемой пищи (см. Гликемический индекс ) влияет на скорость всасывания в кишечнике. Глюкоза из некоторых продуктов всасывается быстрее (или меньше), чем такое же количество глюкозы из других продуктов. Кроме того, жиры и белки вызывают задержку всасывания глюкозы из углеводов, съеденных одновременно. Кроме того, упражнения снижают потребность в инсулине, даже когда все остальные факторы остаются неизменными, поскольку работающие мышцы обладают некоторой способностью усваивать глюкозу без помощи инсулина.

Из-за сложных и взаимодействующих факторов, в принципе, невозможно точно знать, сколько инсулина (и какого типа) необходимо, чтобы «покрыть» конкретный прием пищи, чтобы достичь разумного уровня глюкозы в крови в течение часа или двух после еды. . Бета-клетки, не страдающие диабетом, регулярно и автоматически управляют этим путем постоянного мониторинга уровня глюкозы и высвобождения инсулина. Все такие решения диабетика должны основываться на опыте и обучении (т. Е. По указанию врача, PA или, в некоторых случаях, специалиста по обучению диабету) и, более того, конкретно на индивидуальном опыте человека. Но это непросто, и никогда не следует делать это по привычке или рутине. Однако с некоторой осторожностью это можно сделать достаточно хорошо в клинической практике. Например, некоторым людям с диабетом требуется больше инсулина после употребления алкоголя. скисшее молоко чем после приема эквивалентного количества жира, белка, углеводов и жидкости в какой-либо другой форме. Их особая реакция на обезжиренное молоко отличается от реакции других людей с диабетом, но такое же количество цельного молока может вызвать совершенно другую реакцию даже у этого человека. Цельное молоко содержит значительное количество жира, а обезжиренное - гораздо меньше. Это постоянный баланс для всех людей с диабетом, особенно для тех, кто принимает инсулин.

Людям с инсулинозависимым диабетом обычно требуется некоторый базовый уровень инсулина (базальный инсулин), а также инсулин короткого действия для покрытия приема пищи (болюс, также известный как время приема пищи или пруд инсулин). Поддержание базальной скорости и скорости болюса - это постоянный балансирующий процесс, которым люди с инсулинозависимым диабетом должны управлять каждый день. Обычно это достигается с помощью регулярных анализов крови, хотя в настоящее время становится доступным оборудование для непрерывного измерения уровня сахара в крови (непрерывные мониторы уровня глюкозы или CGM), которые могут помочь усовершенствовать этот балансирующий процесс, когда широкое использование станет обычным.

Стратегии

Инсулин длительного действия используется для приближения базальной секреции инсулина поджелудочной железой, которая изменяется в течение дня.[42] Для этой цели можно использовать НПХ / изофан, ленте, ультраленте, гларгин и детемир. Преимуществом НПХ является его низкая стоимость, тот факт, что вы можете смешивать его с формами инсулина короткого действия, тем самым сводя к минимуму количество инъекций, которые необходимо вводить, и что активность НПХ достигнет пика через 4-6 часов после введения. позволяя дозе перед сном уравновесить склонность глюкозы к повышению с рассветом вместе с меньшей дозой утром, чтобы сбалансировать более низкую дневную базальную потребность, и, возможно, дневной дозой для покрытия вечерней потребности. Недостатком НПХ перед сном является то, что если его не принять достаточно поздно (около полуночи), чтобы достичь пика незадолго до рассвета, он может вызвать гипогликемию. Одно из теоретических преимуществ гларгина и детемира заключается в том, что их нужно вводить только один раз в день, хотя на практике многие люди обнаруживают, что ни один из них не длится полные 24 часа. Их также можно вводить в любое время дня при условии, что они вводятся каждый день в одно и то же время. Еще одно преимущество инсулинов длительного действия заключается в том, что базальный компонент режима инсулина (обеспечивающий минимальный уровень инсулина в течение дня) может быть отделен от прандиального или болюсного компонента (обеспечивая покрытие времени приема пищи с помощью инсулинов ультракороткого действия), в то время как Недостатком схем с НПХ и обычным инсулином является то, что любая корректировка дозы влияет как на базальное, так и на прандиальное покрытие. Гларгин и детемир значительно дороже НПХ, ленте и ультраленте, и их нельзя смешивать с другими формами инсулина.[нужна цитата ]

Инсулин короткого действия используется для имитации выброса эндогенного инсулина, производимого в ожидании еды. Для этого можно использовать обычный инсулин, лизпро, аспарт и глулизин. Регулярно вводить инсулин следует примерно за 30 минут до еды, чтобы обеспечить максимальную эффективность и свести к минимуму возможность гипогликемии. Лиспро, аспарт и глулизин одобрены для дозировки с первым кусочком еды и могут быть эффективны даже после завершения приема пищи. Инсулин короткого действия также используется для коррекции гипергликемии.[нужна цитата ]

Обычный график проверки уровня глюкозы в крови из пальца и введения инсулина - перед едой, а иногда и перед сном. Более свежие руководящие принципы также требуют проверки через 2 часа после еды, чтобы убедиться, что еда была покрыта эффективно.[нужна цитата ]

Скользящие весы

Впервые описано в 1934 г.[43] то, что врачи обычно называют инсулином по скользящей шкале (SSI), - это только инсулин быстрого или быстрого действия, вводимый подкожно, обычно во время еды, а иногда и перед сном,[44] но только когда уровень глюкозы в крови выше порогового значения (например, 10 ммоль / л, 180 мг / дл).[45] Базальный инсулин не вводится, что обычно приводит к повышению уровня глюкозы в крови каждое утро, который затем отслеживается в течение дня, а цикл повторяется на следующий день.[нужна цитата ]Так называемый метод «скользящей шкалы» все еще широко преподается, хотя и подвергается серьезной критике.[46][47][48][49] Инсулин по скользящей шкале (SSI) не является эффективным способом лечения длительного диабета у людей, проживающих в домах престарелых.[44][50] Инсулин со скользящей шкалой вызывает больший дискомфорт и увеличивает время кормления.[50]

Примерный режим с использованием инсулина НПХ и обычного инсулина
до завтракадо обедадо обедавремя сна
Доза НПХ12 шт.6 шт.
обычная доза инсулина при уколе пальцем
глюкоза составляет (мг / дл) [ммоль / л]:
70–100       [3.9–5.5]4 единицы4 единицы
101–150     [5.6–8.3]5 шт.5 шт.
151–200     [8.4–11.1]6 шт.6 шт.
201–250     [11.2–13.9]7 шт.7 шт.
251–300     [14.0–16.7]8 единиц1 блок8 единиц1 блок
>300         [>16.7]9 шт.2 единицы9 шт.2 единицы

Примерный режим приема инсулина гларгина и инсулина лиспро:

  • Инсулин гларгин: 20 единиц перед сном.
Инсулин лиспро следует назначать:
если глюкоза из пальца
составляет (мг / дл) [ммоль / л]:		до завтракадо обедадо обедавремя сна
70–100       [3.9–5.5]5 шт.5 шт.5 шт.
101–150     [5.6–8.3]6 шт.6 шт.6 шт.
151–200     [8.4–11.1]7 шт.7 шт.7 шт.
201–250     [11.2–13.9]8 единиц8 единиц8 единиц1 блок
251–300     [14.0–16.7]9 шт.9 шт.9 шт.2 единицы
>300         [>16.7]10 шт.10 шт.10 шт.3 единицы

Подсчет углеводов и DAFNE

Более сложный метод, который позволяет большую свободу выбора времени приема пищи и закусок, - это "подсчет углеводов. "Этот подход преподается людям, страдающим диабетом, в Великобритании и других странах как" Корректировка дозы для нормального питания "или DAFNE.

В Европе люди, не знакомые с режимом DAFNE, могут образовательный курс где основная начальная доза инсулина - «на каждые 10 г углеводов, которые вы съедаете, принимайте 1 единицу инсулина». Курсы DAFNE также охватывают темы, которые естественно работают вместе с этим режимом, такие как мониторинг уровня глюкозы в крови, упражнения и оценка углеводов, чтобы помочь человеку выработать свои личные потребности в контроле.

Люди также могут использовать свою общую суточную дозу (TDD) инсулина, чтобы оценить, сколько граммов углеводов будет «покрыто» 1 единицей инсулина, и, используя этот результат, оценить, сколько единиц инсулина следует ввести в зависимости от содержания углеводов. их еды. Например, если человек определяет, что 1 единица инсулина покрывает 15 граммов углеводов, он должен ввести 5 единиц инсулина перед приемом пищи, содержащей 75 граммов углеводов.

Некоторые альтернативные методы также учитывают содержание белка в пище (поскольку избыток диетического белка может быть преобразован в глюкозу через глюконеогенез ).

В случае DAFNE большинство дозировок предполагают изрядную степень догадок, особенно для немаркированных продуктов, и будут работать достаточно стабильно от одной дозы к другой, только если человек знает о потребностях своего организма. Например, человек обнаруживает, что он может принимать 1 единицу инсулина на 10 г углеводов утром и вечером, но обнаруживает, что его организму требуется больше инсулина для приема пищи в середине дня, поэтому ему приходится приспосабливаться к 1 единице на 1 ед. 8,5 г углеводов.

Также следует принимать во внимание другие менее очевидные факторы, влияющие на использование организмом инсулина. Например, некоторые люди могут обнаружить, что их организм лучше перерабатывает инсулин в жаркие дни, поэтому им требуется меньше инсулина. При этом человек снова должен скорректировать свою дозу, исходя из своего прошлого опыта.

Режим DAFNE требует, чтобы человек узнал о потребностях своего тела на собственном опыте, что требует времени и терпения, но затем может стать эффективным.

Прогностическое моделирование с обратной связью

Людям с меняющейся потребностью в инсулине может быть полезен замкнутый цикл. прогнозное моделирование подход. В качестве дополнения к «подсчету углеводов» в этом подходе прогнозирующего моделирования с замкнутым циклом четыре суточные дозы инсулина, необходимые для достижения целевого уровня сахара в крови для «нормального» суточного потребления углеводов и количества физической активности, непрерывно корректируются на основе показания уровня сахара в крови перед едой и перед сном. Каждое новое значение сахара в крови обеспечивает обратную связь для точной настройки и отслеживания потребностей организма в инсулине. В рамках этой стратегии ключевыми специфическими факторами, которые должны быть определены экспериментально, являются поправочный коэффициент сахара в крови и соотношение углеводов. Поправочный коэффициент сахара в крови устанавливает коэффициенты «пропорционального усиления» и «интегрального усиления» для четырех петли обратной связи. При слишком низком приеме отклонения от целевого уровня сахара в крови не корректируются эффективно, при слишком высоком уровне регуляция сахара в крови станет нестабильной. Поскольку в этом подходе соотношение углеводов используется только для учета нестандартного потребления углеводов, обычно не требуется работать с соотношениями для конкретных приемов пищи.

Правильное моделирование количества инсулина, оставшегося для действия в организме человека, имеет важное значение в этой стратегии, например, чтобы гарантировать, что любая корректировка количества базального инсулина учитывается при расчете количества болюса, необходимого для приема пищи. В связи с необходимостью учитывать профиль активности каждого инсулина, анализировать прошлые тенденции уровня сахара в крови и учитывать нестандартное потребление углеводов и уровни упражнений, эта стратегия требует специальное приложение для смартфона для выполнения всех расчетов и предоставления содержательных рекомендаций по дозировке и ожидаемого уровня сахара в крови.

Расчет дозы

Дозировка инсулина рассчитывается по формуле

на основе потребления глюкозы и углеводов в крови человека и этих констант:

  • TR = целевая ставка
  • CF = корректирующий фактор
  • KF = углеводный фактор

Уровень глюкозы в крови и целевой уровень выражаются в мг / дл или ммоль / л. Константы должны быть установлены врачом или клиническим фармацевтом.

Злоупотреблять

Злоупотребление экзогенным инсулином несет с собой сопутствующий риск гипогликемической комы и смерти, когда используемое количество превышает то, что требуется для обработки проглоченных углеводов. Острые риски включают: повреждение мозга, паралич, и смерть. Симптомы могут включать головокружение, слабость, дрожь, сердцебиение, судороги, спутанность сознания, головная боль, сонливость, кома, потоотделение и тошнота. Все люди, страдающие от передозировки, должны быть направлены на медицинское обследование и лечение, которое может длиться часами или днями.[51]

Данные Национальной системы данных по ядам США (2013 г.) показывают, что 89,3% случаев инсулина, сообщаемых в токсикологические центры, являются непреднамеренными в результате терапевтической ошибки. Еще 10% случаев являются преднамеренными и могут отражать попытку самоубийства, жестокое обращение, преступный умысел, вторичную выгоду или другие неизвестные причины.[51] Гипогликемия, вызванная экзогенным инсулином, может быть обнаружена химически, исследуя соотношение инсулина к С-пептид в периферическом кровообращении.[52] Было высказано предположение, что этот тип подхода может быть использован для выявления злоупотребления экзогенным инсулином у спортсменов.[53]

Возможность использования инсулина в попытке улучшить спортивные результаты была предложена еще в Зимние Олимпийские игры 1998 года в Нагано, Япония, как сообщает Петер Зенксен в июльском 2001 г. Журнал эндокринологии. Вопрос о том, могут ли спортсмены, не страдающие диабетом, законно использовать инсулин, был поднят российским врачом.[54][55] Неясно, улучшит ли инсулин на самом деле спортивные результаты, но опасения по поводу его использования заставили Международный олимпийский комитет запретить использование гормона спортсменами, не страдающими диабетом, в 1998 году.[56]

Книга Игра теней (2001), репортеры Марк Файнару-Вада и Лэнс Уильямс, включали утверждения о том, что бейсболист Барри Бондс использовал инсулин (а также другие лекарства), очевидно полагая, что это повысит эффективность гормона роста, который он якобы принимал.[57]В конце концов Бондс дал показания перед федеральным большим жюри в рамках правительственного расследования БАЛКО.[58]

В частности, утверждается, что бодибилдеры используют экзогенный инсулин и другие препараты, полагая, что они увеличат мышечную массу. По описаниям бодибилдеров, употребляющих до 10 IU обычного синтетического инсулина перед приемом сладких блюд.[56]В отчете 2008 г. было высказано предположение, что инсулин иногда используется в сочетании с анаболические стероиды и гормон роста (GH), и что «Спортсмены подвергают себя потенциальному вреду, самостоятельно вводя большие дозы GH, IGF-I и инсулина».[59][60]Злоупотребление инсулином упоминалось как возможный фактор смерти бодибилдеров Гента Уэйкфилда и Рич Пиана.[61]

Инсулин, гормон роста человека (HGH) и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) вводятся самостоятельно теми, кто хочет увеличить мышечную массу за пределами возможностей одних только анаболических стероидов. Их обоснование в том, что, так как инсулин и гормона роста, действуют синергически, чтобы способствовать росту, а с IGF-1 является основным медиатором костно-мышечной роста, «укладки» инсулина, гормона роста и IGF-1 должен предложить синергетический эффект роста на скелетные мышцы. Эта теория была поддержана в последние годы бодибилдерами высшего уровня, чей вес на соревнованиях превышает 50 фунтов (23 кг) мышц, больше, чем у конкурентов в прошлом, и с еще более низким уровнем жира в организме.[нужна цитата ]

Обнаружение в биологических жидкостях

Инсулин часто измеряется в сыворотке, плазме или крови, чтобы контролировать терапию у людей с диабетом, подтвердить диагноз отравления у госпитализированных лиц или помочь в судебно-медицинском расследовании подозрительной смерти. Интерпретация результирующих концентраций инсулина является сложной, учитывая многочисленные доступные типы инсулина, различные пути введения, наличие антиинсулиновых антител у инсулинозависимых диабетиков и ex vivo нестабильность препарата. Другие возможные мешающие факторы включают широкую перекрестную реактивность коммерческих иммуноанализов инсулина на биосинтетические аналоги инсулина, использование высоких доз внутривенного инсулина в качестве противоядия при передозировке антигипертензивных препаратов и посмертное перераспределение инсулина в организме. Использование хроматографического метода для анализа инсулина может быть предпочтительнее иммуноанализа в некоторых обстоятельствах, чтобы избежать проблемы перекрестной реактивности, влияющей на количественный результат, а также для помощи в идентификации конкретного типа инсулина в образце.[62]

Сочетание с другими противодиабетическими препаратами

Комбинированная терапия инсулином и др. противодиабетические препараты оказывается наиболее полезным для людей, страдающих диабетом, у которых сохраняется остаточная секреторная способность инсулина.[63] Комбинация инсулинотерапии и сульфонилмочевина более эффективен, чем один инсулин, в лечении людей с диабетом 2 типа после вторичной неэффективности пероральных препаратов, что приводит к улучшению профиля глюкозы и / или снижению потребности в инсулине.[63]

История

  • 1921 г. Исследование роли поджелудочной железы в усвоении питательных веществ.[64]
  • 1922 Фредерик Бантинг, Чарльз Бест и Джеймс Коллип использовать экстракт бычьего инсулина у людей в Торонто, Канада.[7]
  • 1922 Леонард Томпсон становится первым человеком, получившим лечение инсулином.
  • 1922 Джеймс Д. Хэвенс, сын бывшего конгрессмена Джеймс С. Хэвенс, становится первым американцем, получившим лечение инсулином.[65][66]
  • 1922 Элизабет Хьюз Госсетт, дочь госсекретаря США, становится первым американцем, получившим (официально) лечение в Торонто.[67][68]
  • 1923 Эли Лилли производит в промышленных количествах гораздо более чистый бычий инсулин, чем Banting et al. использовал
  • 1923 г., Farbwerke Hoechst, один из предшественников сегодняшнего Санофи Авентис, производит коммерческие партии бычьего инсулина в Германии.
  • 1923 г. Хагедорн основывает лабораторию Nordisk Insulinlaboratorium в Дании - предшественницу сегодняшнего дня. Ново Нордиск
  • 1923 Констанс Кольер выздоравливает после успешного лечения инсулином в Страсбурге[69]
  • 1926 Нордиск получает датскую хартию на производство инсулина в качестве некоммерческой
  • 1936 Канадцы Д. Скотт, А. Компания Fisher разработала смесь цинк-инсулина и лицензирует ее Ново
  • 1936 Хагедорн обнаруживает, что добавление протамина к инсулину увеличивает продолжительность действия инсулина.
  • 1946 Нордиск разрабатывает изофановый свиной инсулин, известный как нейтральный протамин Хагедорна или Инсулин НПХ
  • 1946 Нордиск кристаллизует смесь протамина и инсулина.
  • 1950 рынки Nordisk Инсулин НПХ
  • 1953 Ново разрабатывает инсулин Lente из свиней и крупного рогатого скота, добавляя цинк для более длительного действия инсулина.
  • 1955 Фредерик Сэнгер определяет аминокислотная последовательность инсулина
  • 1965 г. Синтезирован методом полного синтеза Ван Инлай, Чен-Лу Цоу, и другие.
  • 1969 Дороти Кроуфут Ходжкин решает кристаллическую структуру инсулина с помощью Рентгеновская кристаллография
  • 1973 Представлен очищенный однокомпонентный (МС) инсулин.
  • 1973 В США официально «стандартизированный» инсулин, продаваемый для использования человеком в США по U-100 (100 единиц на миллилитр). До этого инсулин продавался в разной дозировке, включая составы U-80 (80 единиц на миллилитр) и U-40 (40 единиц на миллилитр), поэтому усилия по «стандартизации» эффективности были направлены на уменьшение ошибок дозировки и облегчение работы врачей. 'Работа по прописыванию инсулина людям. Другие страны также последовали его примеру.
  • 1978 Genentech производит биосинтетический человеческий инсулин в кишечная палочка бактерии, использующие методы рекомбинантной ДНК, лицензии Eli Lilly
  • 1981 Ново Нордиск химически и ферментативно превращает свиной инсулин в человеческий инсулин
  • 1982 Genentech синтетический человеческий инсулин (см. выше) одобрен
  • 1983 Эли Лилли и компания производит биосинтетический человеческий инсулин с рекомбинантная ДНК технологии, Хумулин
  • 1985 Аксель Ульрих последовательности рецептора инсулина клеточной мембраны человека.
  • 1988 Ново Нордиск производит рекомбинантный биосинтетический человеческий инсулин
  • 1996 Лилли Одобрен аналог инсулина Хумалог «лиспро».
  • 2000 Санофи Авентис Аналог инсулина Лантус «гларгин» одобрен для клинического применения в США и Европе.
  • 2004 Санофи Авентис Apidra insulin Аналог инсулина "глулизин" одобрен для клинического использования в США.
  • 2006 Ново Нордиск Левемир Аналог инсулина «детемир» одобрен для клинического применения в США.

Экономика

Оптовая стоимость в Развивающийся мир составляет от 2,39 до 10,61 долларов США на 1000 МЕ обычного инсулина и от 2,23 до 10,35 долларов США на 1000 МЕ инсулина НПХ.[70][71] В Великобритании 1000 МЕ обычного инсулина или инсулина НПХ стоит NHS 7,48 фунтов стерлингов, в то время как это количество инсулина гларгина стоит 30,68 фунтов стерлингов.[6]

В США цена за единицу инсулина неуклонно росла с 1991 по 2019 год.[72] С 2002 по 2013 год он вырос в три раза.[73] Стоимость может достигать 900 долларов США в месяц.[73] В 2016 году возникли опасения, что фармацевтические компании совместно работают над повышением цен.[73] В январе 2019 г. Палата представителей США отправил письма производителям инсулина Эли Лилли и Ко., Санофи и Ново Нордиск просят объяснить их стремительный рост цен на инсулин. Годовая стоимость инсулина для людей с диабетом 1 типа в США почти удвоилась с 2900 до 5700 долларов за период с 2012 по 2016 год.[74]

Исследование

Смотрите также: Искусственная поджелудочная железа

Вдыхание

Основная статья: Инсулин ингаляционный

В 2006 году США Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрил использование Exubera, первый инсулин для ингаляции.[75] Он был снят с рынка его производителем в третьем квартале 2007 года из-за непринятия.

Утверждается, что вдыхаемый инсулин обладает такой же эффективностью, как и введенный инсулин, как с точки зрения контроля уровня глюкозы, так и периода полувыведения в крови. В настоящее время ингаляционный инсулин короткого действия и обычно принимается перед едой; Часто по-прежнему требуется инъекция инсулина длительного действия на ночь.[76] Когда людей переводили с инъекционного инсулина на ингаляционный, не наблюдалось значительной разницы в Hb.A1c уровни более трех месяцев. Точное дозирование было особой проблемой, хотя люди не показали значительного увеличения веса или снижения легочной функции на протяжении всего испытания по сравнению с исходным уровнем.[77]

После коммерческого запуска в 2005 г. в Соединенном Королевстве он не был рекомендован (по состоянию на июль 2006 г.) Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства для повседневного использования, за исключением случаев, когда имеется «доказанная фобия инъекций, диагностированная психиатром или психологом».[76]

В январе 2008 года крупнейший в мире производитель инсулина, Ново Нордиск также объявила, что компания прекращает дальнейшие разработки собственной версии ингаляционного инсулина, известной как система ингаляционного инсулина AERx iDMS.[78] По аналогии, Эли Лилли и компания прекратила свои усилия по разработке инсулина для вдыхания воздуха в марте 2008 года.[79] Однако MannKind Corp. (мажоритарный владелец, Альфред Э. Манн ) сохраняет оптимизм в отношении концепции.[80]

Трансдермальный

Существует несколько методов трансдермальной доставки инсулина. Пульсирующий инсулин использует микроструи для введения инсулина в организм человека, имитируя физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой.[81] Струйный впрыск имели другие пики доставки инсулина и продолжительность по сравнению с иглой. Некоторые диабетики могут предпочесть струйные инъекции подкожным инъекциям.[82]

Оба электричества с использованием ионтофорез[83] и ультразвук делает кожу временно пористой. Аспект введения инсулина остается экспериментальным, но аспект измерения уровня глюкозы в крови «наручных устройств» коммерчески доступен.

Исследователи создали похожее на часы устройство, которое проверяет уровень глюкозы в крови через кожу и вводит корректирующие дозы инсулина через поры в коже. Аналогичное устройство, но основанное на проникающих в кожу «микроиглах», проходило стадию испытаний на животных в 2015 году.[84]

Интраназальный

Исследуется интраназальный инсулин.[85] Рандомизированное контролируемое испытание, которое определит, можно ли интраназально инсулин может отсрочить или предотвратить развитие диабета 1 типа у детей и молодых людей из группы риска, и ожидается, что результаты будут достигнуты в 2016 году.[86]

Устно

Основная привлекательность пероральных гипогликемических средств заключается в том, что большинство людей предпочли бы таблетки или пероральный раствор инъекции. Однако инсулин - это пептидный гормон, который переварен в желудок и кишка и для того, чтобы эффективно контролировать уровень сахара в крови, его нельзя принимать перорально в его нынешней форме.

Предполагается, что потенциальный рынок пероральной формы инсулина огромен, поэтому многие лаборатории пытались разработать способы перемещения достаточного количества интактного инсулина из кишечника в кишечник. воротная вена оказывать ощутимое влияние на уровень сахара в крови.[87]

Номер дериватизация и формулировка В настоящее время реализуются стратегии в попытке разработать доступный для перорального введения инсулин.[88] Многие из этих подходов используют наночастица системы доставки[89][90][91] и несколько проходят испытания в клинические испытания.[92][93][94]

Трансплантация поджелудочной железы

Основная статья: Трансплантация островковых клеток

Еще одним улучшением было бы трансплантация поджелудочной железы или бета-клеток, чтобы избежать периодического введения инсулина. Это приведет к саморегулирующемуся источнику инсулина. Трансплантация поджелудочной железы целиком (индивидуально орган ) сложно и относительно редко. Часто выполняется в сочетании с печень или же почка пересадку, хотя это можно сделать и самостоятельно. Также возможно сделать трансплантацию только бета-клеток поджелудочной железы. Тем не менее, трансплантация островков в течение многих лет была экспериментальной, но некоторые исследователи в Альберта, Канада, разработали техники с высоким исходный процент успеха (около 90% в одной группе). Почти половина тех, кому была сделана трансплантация островковых клеток, отказались от инсулина через год после операции; к концу второго года это число падает примерно до одного из семи. Однако исследователи из Университета Иллинойса в Чикаго (UIC) немного изменили процедуру Эдмонтонского протокола для трансплантации островковых клеток и добились независимости от инсулина у диабетиков с меньшим количеством, но лучше функционирующих островковых клеток поджелудочной железы.[95] Необходимы более длительные исследования, чтобы проверить, улучшает ли он уровень инсулино-независимости.

Трансплантация бета-клеток может стать практикой в ​​ближайшем будущем. Кроме того, некоторые исследователи изучили возможность пересадки генно-инженерный не-бета-клетки секретируют инсулин.[96] Клинически проверяемые результаты в настоящее время далеки от реализации. Несколько других нетрансплантационных методов автоматической доставки инсулина разрабатываются в исследовательских лабораториях, но ни один из них не близок к клиническому одобрению.

Рекомендации

  1. ^ «Хумулин S (растворимый), 100 МЕ / мл, раствор для инъекций в картридже - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)». (emc). Получено 4 сентября 2020.
  2. ^ Harding MM, Hodgkin DC, Kennedy AF, O'Conor A, Weitzmann PD (март 1966 г.). «Кристаллическая структура инсулина. II. Исследование ромбоэдрических кристаллов инсулина цинка и отчет о других кристаллических формах». Журнал молекулярной биологии. 16 (1): 212–26. Дои:10.1016 / S0022-2836 (66) 80274-7. PMID  5917731.
  3. ^ Абель Дж. Дж. (Февраль 1926 г.). «Кристаллический инсулин». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 12 (2): 132–6. Bibcode:1926ПНАС ... 12..132А. Дои:10.1073 / pnas.12.2.132. ЧВК  1084434. PMID  16587069.
  4. ^ а б c d е ж грамм час Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. «Инсулин человеческий». www.drugs.com. В архиве из оригинала 22 октября 2016 г.. Получено 1 января 2017.
  5. ^ Махони Б.А., Смит В.А., Ло Д.С., Цой К., Тонелли М., Клас К.М. (апрель 2005 г.). «Экстренные вмешательства при гиперкалиемии». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD003235. Дои:10.1002 / 14651858.CD003235.pub2. ЧВК  6457842. PMID  15846652.
  6. ^ а б c d Британский национальный формуляр: BNF 69 (69 изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. С. 464–472. ISBN  9780857111562.
  7. ^ а б "Фредерик Бантинг, Чарльз Бест, Джеймс Коллип и Джон Маклауд". Институт истории науки. Июнь 2016. Получено 22 августа 2018.
  8. ^ Флейшман Дж. Л., Колер Дж. С., Шиндлер С. (2009). История успеха Фонда Великой Американской Тайны. Нью-Йорк: PublicAffairs. п. 22. ISBN  978-0-7867-3425-2. В архиве из оригинала от 18.01.2017.
  9. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  11. ^ «Инсулин человека - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. 23 декабря 2019 г.. Получено 11 апреля 2020.
  12. ^ Джонс К. (март 2000 г.). «Терапия инсулиновой комы при шизофрении». Журнал Королевского медицинского общества. 93 (3): 147–9. Дои:10.1177/014107680009300313. ЧВК  1297956. PMID  10741319.
  13. ^ Газави М.К., Джонстон Г.А. (май – июнь 2011 г.). «Аллергия на инсулин». Клиники дерматологии. 29 (3): 300–5. Дои:10.1016 / j.clindermatol.2010.11.009. PMID  21496738.
  14. ^ Ип, Кен Хиу-Кан; Кох, Карен; Ламонт, Дункан (17 августа 2020 г.). «Кожная амилоидома, вызванная повторными инъекциями инсулина». Последипломный медицинский журнал: postgradmedj – 2020–138428. Дои:10.1136 / postgradmedj-2020-138428. PMID  32817579.
  15. ^ Такия Л., Догерти Т. «Руководство фармацевта по препаратам инсулина: всесторонний обзор». Аптека Таймс. Архивировано из оригинал 15 июля 2011 г.. Получено 2 августа 2010.
  16. ^ а б Насралла С.Н., Рейнольдс Л.Р. (1 апреля 2012 г.). "Инсулин Деглудек, базальный инсулин нового поколения или просто еще один базальный инсулин?". Insights Clinical Medicine. Эндокринология и диабет. 5: 31–7. Дои:10.4137 / CMED.S9494. ЧВК  3411522. PMID  22879797.
  17. ^ а б c Гальдо Дж. А., Терстон М. М., Бург, Калифорния (апрель 2014 г.). «Клинические аспекты фармакотерапии инсулином в амбулаторных условиях, часть первая: введение и обзор текущих продуктов и руководств». Клинический диабет. 32 (2): 66–75. Дои:10.2337 / диаклин.32.2.66. ЧВК  4485243. PMID  26130864.
  18. ^ Папатеодору I, Петров Р., Торнтон Дж. М. (ноябрь 2014 г.). «Сравнение сигнального пути инсулина млекопитающих с беспозвоночными в контексте FOXO-опосредованного старения». Биоинформатика. 30 (21): 2999–3003. Дои:10.1093 / биоинформатика / btu493. ЧВК  4201157. PMID  25064569.
  19. ^ «Основы инсулина». Американская диабетическая ассоциация. Получено 22 августа 2018.
  20. ^ Макколл А.Л. (март 2012 г.). «Инсулинотерапия и гипогликемия». Клиники эндокринологии и метаболизма Северной Америки. 41 (1): 57–87. Дои:10.1016 / j.ecl.2012.03.001. ЧВК  4265808. PMID  22575407.
  21. ^ Дэвидсон МБ (июль 2015 г.). «Инсулинотерапия: индивидуальный подход». Клинический диабет. 33 (3): 123–35. Дои:10.2337 / диаклин.33.3.123. ЧВК  4503941. PMID  26203205.
  22. ^ Вендт, Дайан (1 ноября 2013 г.). «Две тонны частей свиньи: производство инсулина в 1920-е годы». Национальный музей американской истории. Получено 22 августа 2018.
  23. ^ Кехо, Джон А. (1989). «История биосинтетического человеческого инсулина». В Sikdar, Subhas K .; Бир, Милан; Тодд, Пол У. (ред.). Границы биотехнологии. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN  9780849358395. Получено 22 августа 2018.
  24. ^ а б c Красто, Уинстон; Джарвис, Джанет; Дэвис, Мелани (9 сентября 2016 г.). «Глава 2 Существующие методы инсулиновой терапии». Справочник по инсулиновой терапии. Springer. С. 15–18. ISBN  9783319109398. Получено 22 августа 2018.
  25. ^ Альтман, Лоуренс К. (30 октября 1982 г.). «Новый инсулин, одобренный для использования в США» Нью-Йорк Таймс. Получено 23 августа 2018.
  26. ^ Боуден, Мэри Эллен (2018). "Старое пиво, новое пиво". Дистилляции. Институт истории науки. 4 (2): 8–11. Получено 21 августа, 2018.
  27. ^ Брошюра для пациентов Novolog
  28. ^ Атлас диабета (2-е изд.). Брюссель: Международная федерация диабета. 2004. Архивировано с оригинал на 2012-08-03.
  29. ^ Пол Браун (9 марта 1999 г.). «Диабетикам не сообщают о риске инсулина». Хранитель. В архиве из оригинала от 4 февраля 2017 года.
  30. ^ «Заявление о позиции». Брюссель: Международная федерация диабета. Март 2005. Архивировано с оригинал на 2009-05-04.
  31. ^ "Обзор". Ветсулин-Ветеринарный. Архивировано из оригинал 21 января 2010 г.
  32. ^ а б c Американская диабетическая ассоциация (20 декабря 2019 г.). «Фармакологические подходы к лечению гликемии». Уход за диабетом. 43 (Приложение 1): S98 – S110. Дои:10.2337 / dc20-S009. PMID  31862752.
  33. ^ Американская диабетическая ассоциация (20 декабря 2019 г.). «Диабетические технологии: стандарты медицинской помощи при диабете - 2020». Уход за диабетом. 43 (Приложение 1): S77 – S88. Дои:10.2337 / dc20-S007. PMID  31862750.
  34. ^ Сорли С. (июль 2014 г.). «Выявление и решение проблем инсулинотерапии при диабете 2 типа». Журнал мультидисциплинарного здравоохранения. PMID  25061317. Получено 15 октября 2020. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  35. ^ Рихтер Б., Нейзес Г. (январь 2005 г.). "'Человеческий инсулин по сравнению с животным инсулином у людей с сахарным диабетом ». Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD003816. Дои:10.1002 / 14651858.CD003816.pub2. PMID  15674916.
  36. ^ IQwiG (Немецкий институт качества и эффективности здравоохранения) (6 июня 2007 г.). «Аналоги инсулина быстрого действия в лечении сахарного диабета 1 типа: превосходство не доказано». Архивировано из оригинал 19 июля 2011 г.. Получено 2 августа 2010.
  37. ^ Банерджи С., Тран К., Ли Х, Кимон К., Данеман Д., Симпсон С., Кэмпбелл К. (март 2007 г.). «Аналоги инсулина короткого действия при сахарном диабете: метаанализ клинических исходов и оценка экономической эффективности». Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения. 87: 1–55.
  38. ^ «Компания Biodel Inc. объявляет о данных VIAject ™ на устной презентации на заседании Американской диабетической ассоциации» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) 31 октября 2008 г.
  39. ^ «FDA принимает на рассмотрение VIAject NDA». Архивировано из оригинал на 2011-08-06.
  40. ^ «Ранние определения единицы инсулина были основаны на физиологической реакции кролика. - Лечение диабета». Лечение диабета. Архивировано из оригинал 8 сентября 2017 г.. Получено 18 июн 2017.
  41. ^ «Заявление о миссии». Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации. Архивировано из оригинал на 2012-01-27.
  42. ^ Шайнер Г., Бойер Б.А. (июль 2005 г.).«Характеристики базальной потребности в инсулине по возрасту и полу у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, получающих инсулиновую помповую терапию». Исследования и клиническая практика диабета. 69 (1): 14–21. Дои:10.1016 / j.diabres.2004.11.005. PMID  15955383.
  43. ^ Джослин EP (1934). Диабетическое руководство для взаимного использования врача и пациента. Филадельфия, Пенсильвания: Леа и Фебигер. стр.108.
  44. ^ а б Munshi MN, Florez H, Huang ES, Kalyani RR, Mupanomunda M, Pandya N, Swift CS, Taveira TH, Haas LB (февраль 2016 г.). «Управление диабетом в учреждениях длительного ухода и квалифицированного сестринского ухода: заявление о позиции Американской диабетической ассоциации». Уход за диабетом. 39 (2): 308–18. Дои:10.2337 / dc15-2512. ЧВК  5317234. PMID  26798150.
  45. ^ McDonnell ME, Umpierrez GE (март 2012 г.). «Инсулинотерапия для лечения гипергликемии у госпитализированных пациентов». Клиники эндокринологии и метаболизма Северной Америки. 41 (1): 175–201. Дои:10.1016 / j.ecl.2012.01.001. ЧВК  3738170. PMID  22575413.
  46. ^ Корсино Л., Дхатария К., Умпьеррес Г. (2000). «Ведение диабета и гипергликемии у госпитализированных пациентов». In De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A (ред.). Эндотекст. Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc. PMID  25905318.
  47. ^ Заман Хури Х., Пермалу В., Ветхаккан С.Р. (2 сентября 2014 г.). «Скользящая шкала по сравнению с базально-болюсным инсулином в лечении тяжелой или острой гипергликемии у пациентов с диабетом 2 типа: ретроспективное исследование». PLOS ONE. 9 (9): e106505. Bibcode:2014PLoSO ... 9j6505Z. Дои:10.1371 / journal.pone.0106505. ЧВК  4152280. PMID  25181406.
  48. ^ Umpierrez GE, Palacio A, Smiley D (июль 2007 г.). «Использование инсулина по скользящей шкале: миф или безумие?». Американский журнал медицины. 120 (7): 563–7. Дои:10.1016 / j.amjmed.2006.05.070. PMID  17602924.
  49. ^ Hirsch IB (январь 2009 г.). «Инсулин по скользящей шкале - пора перестать скользить» (PDF). JAMA. 301 (2): 213–4. Дои:10.1001 / jama.2008.943. PMID  19141770.
  50. ^ а б AMDA - Общество по медицине послеострого и длительного лечения (Февраль 2014), «Пять вещей, которые должны задать вопросы врачам и пациентам», Мудрый выбор: инициатива Фонд ABIM, AMDA - Общество по медицине послеострого и длительного лечения, в архиве из оригинала 13 сентября 2014 г., получено 10 февраля 2013, который цитирует:
  51. ^ а б Кляйн-Шварц В., Стассинос Г.Л., Исбистер Г.К. (март 2016 г.). «Лечение сульфонилмочевины и передозировки инсулина». Британский журнал клинической фармакологии. 81 (3): 496–504. Дои:10.1111 / bcp.12822. ЧВК  4767194. PMID  26551662.
  52. ^ Де Леон Д.Д., Стэнли, Калифорния (декабрь 2013 г.). «Определение инсулина для диагностики гиперинсулинемической гипогликемии». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм. 27 (6): 763–9. Дои:10.1016 / j.beem.2013.06.005. ЧВК  4141553. PMID  24275188.
  53. ^ Томас А., Тевис М., Делахо П., Босселуар А., Шенцер В. (март 2007 г.). «Масс-спектрометрическая идентификация продуктов распада инсулина и его аналогов длительного действия в моче человека с целью допинг-контроля». Аналитическая химия. 79 (6): 2518–24. Дои:10.1021 / ac062037t. PMID  17300174.
  54. ^ Дотинга, Рэнди (24 августа 2001 г.). «Спортсмены обращаются к инсулину для повышения производительности. Эксперты предупреждают об опасности для недиабетиков». HealthDayNews. Получено 22 августа 2018.
  55. ^ Сонксен, П. (1 июля 2001 г.). «Инсулин, гормон роста и спорт». Журнал эндокринологии. 170 (1): 13–25. Дои:10.1677 / joe.0.1700013. PMID  11431133.
  56. ^ а б Эванс, П. Дж. (1 августа 2003 г.). «Инсулин как средство злоупотребления в бодибилдинге». Британский журнал спортивной медицины. 37 (4): 356–357. Дои:10.1136 / bjsm.37.4.356. ЧВК  1724679. PMID  12893725.
  57. ^ Какутани, Митико (23 марта 2006 г.). "Скандал со стероидами Барри Бондса и бейсбола". Нью-Йорк Таймс. Получено 22 августа 2018.
  58. ^ "Хронология стероидов Барри Бондса". ESPN.com. 7 декабря 2007 г.. Получено 22 августа 2018.
  59. ^ Holt RI, Sönksen PH (июнь 2008 г.). «Гормон роста, IGF-I и инсулин и злоупотребление ими в спорте». Британский журнал фармакологии. 154 (3): 542–56. Дои:10.1038 / bjp.2008.99. ЧВК  2439509. PMID  18376417.
  60. ^ Рейтман, Валери (8 сентября 2003 г.). «Бодибилдеры и инсулин. Некоторые тяжелоатлеты используют гормон для набора мышечной массы, и врачи предупреждают, что эта практика представляет серьезный риск».. Лос-Анджелес Таймс. Получено 22 августа 2018.
  61. ^ Кросби, Джек (21 ноября 2017 г.). «Внезапная смерть 35-летнего культуриста вызывает вопросы об использовании инсулина Гент Уэйкфилд был амбициозным борцом WWE». Мужское здоровье. Получено 22 августа 2018.
  62. ^ Р. Базельт, Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека, 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008 г., стр. 775–779.
  63. ^ а б Шин А.Дж., Кастильо М.Дж., Лефевр П.Дж. (1993). «Комбинация пероральных противодиабетических препаратов и инсулина в лечении инсулиннезависимого диабета». Acta Clinica Belgica. 48 (4): 259–68. Дои:10.1080/17843286.1993.11718317. PMID  8212978.
  64. ^ "Исследование роли панкреаса в усвоении питательных веществ | Открытие и ранняя разработка инсулина". insulin.library.utoronto.ca. Получено 26 марта 2020.
  65. ^ Бантинг, Фредерик Г. (17–29 мая 1922 г.). "Диаграмма для Джеймса Хэвенса". Библиотеки Университета Торонто.
  66. ^ Вудбери, Дэвид Оукс (февраль 1963 г.). "Пожалуйста, спасите моего сына!". Библиотеки Университета Торонто.
  67. ^ Бантинг, Фредерик Г. (16 августа 1922 г.). "График для Элизабет Хьюз". Библиотеки Университета Торонто.
  68. ^ Цугер А. (4 октября 2010 г.). «Открытие первого чудо-лекарства». Нью-Йорк Таймс. В архиве с оригинала 16 декабря 2014 г.. Получено 2010-10-06.
  69. ^ Библиотеки Университета Торонто (1923 г.). "Выздоровление мисс Коллиер". Библиотеки Университета Торонто.
  70. ^ «Инсулин нейтрально растворимый». Международный справочник по индикаторам цен на лекарства. Получено 8 декабря 2016.
  71. ^ «Инсулин, изофан». Международный справочник по индикаторам цен на лекарства. Получено 8 декабря 2016.
  72. ^ Луо Дж., Аворн Дж., Кессельхейм А.С. (октябрь 2015 г.). «Тенденции возмещения расходов на инсулин по программе Medicaid с 1991 по 2014 годы». JAMA Internal Medicine. 175 (10): 1681–6. Дои:10.1001 / jamainternmed.2015.4338. PMID  26301721.
  73. ^ а б c Томас, Кэти (30 января 2017 г.). «Производителей лекарств обвиняют в фиксации цен на инсулин». Нью-Йорк Таймс. В архиве из оригинала 8 сентября 2017 г.. Получено 2 февраля 2017.
  74. ^ Абуталеб, Ясмин (30 января 2019 г.). «Законодатели США запрашивают информацию у производителей инсулина о росте цен». Рейтер. Получено 1 февраля, 2019.
  75. ^ "Одобрение FDA Exubera ингаляционный инсулин ». Архивировано из оригинал на 2008-12-26.
  76. ^ а б ОТЛИЧНО (21 июня 2006 г.). «Диабет (тип 1 и 2), вдыхаемый инсулин - консультативный документ по оценке (второй)». Архивировано из оригинал 7 июля 2006 г.. Получено 2006-07-26.
  77. ^ Чефалу В. Т., Скайлер Дж. С., Куридес И. А., Ландшульц В. Х., Балагтас С. К., Ченг С., Гельфанд Р. А. (февраль 2001 г.). «Лечение ингаляционным инсулином человека у пациентов с сахарным диабетом 2 типа». Анналы внутренней медицины. 134 (3): 203–7. Дои:10.7326/0003-4819-134-3-200102060-00011. PMID  11177333. S2CID  25294223.
  78. ^ «Ново Нордиск переориентирует свою деятельность на вдыхаемый инсулин и прекращает разработку AERx». 14 января 2008 г. Архивировано с оригинал 7 сентября 2012 г.
  79. ^ «Лилли прекращает усилия по разработке инсулинового продукта». Нью-Йорк Таймс. 8 марта 2008 г.
  80. ^ Поллак А (16 ноября 2007 г.). «Ставка на ингаляционный инсулин». Нью-Йорк Таймс.
  81. ^ Arora A, Hakim I., Baxter J, Rathnasingham R, Srinivasan R, Fletcher DA, Mitragotri S (март 2007 г.). «Безыгольная доставка макромолекул через кожу с помощью импульсных микроструй нанолитрового объема». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (11): 4255–60. Bibcode:2007ПНАС..104.4255А. Дои:10.1073 / pnas.0700182104. ЧВК  1838589. PMID  17360511.
  82. ^ Го Л., Сяо X, Сунь X, Ци С. (январь 2017 г.). «Сравнение струйного инжектора и инсулиновой ручки в контроле концентрации глюкозы и инсулина в плазме у пациентов с диабетом 2 типа». Лекарство. 96 (1): e5482. Дои:10.1097 / MD.0000000000005482. ЧВК  5228650. PMID  28072690.
  83. ^ Диксит Н., Бали В., Бабута С., Ахуджа А., Али Дж. (Январь 2007 г.). «Ионтофорез - подход к контролируемой доставке лекарств: обзор». Текущая доставка лекарств. 4 (1): 1–10. Дои:10.2174/156720107779314802. PMID  17269912.
  84. ^ Ю Дж, Чжан Й, Йе Й, ДиСанто Р., Сун В., Рэнсон Д., Лиглер Ф. С., Бус Дж. Б., Гу Зи (июль 2015 г.). «Пластыри с микроиглами, нагруженные везикулами, чувствительными к гипоксии, обеспечивают быструю доставку инсулина, чувствительного к глюкозе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (27): 8260–5. Bibcode:2015ПНАС..112.8260Y. Дои:10.1073 / pnas.1505405112. ЧВК  4500284. PMID  26100900. Сложить резюме – ALN (24 июня 2015 г.).закрытый доступ
  85. ^ Lalej-Bennis D, Boillot J, Bardin C, Zirinis P, Coste A, Escudier E, Chast F, Peynegre R, Selam JL, Slama G (август 2001 г.). «Эффективность и переносимость интраназального инсулина, вводимого в течение 4 месяцев у пациентов с тяжелой гипергликемией 2 типа с неэффективностью пероральных препаратов: перекрестное исследование». Диабетическая медицина. 18 (8): 614–8. Дои:10.1046 / j.1464-5491.2001.00528.x. PMID  11553197. S2CID  26629144.
  86. ^ Wherrett DK (август 2014 г.). «Испытания по профилактике диабета 1 типа: настоящее и будущее». Канадский журнал диабета. 38 (4): 279–84. Дои:10.1016 / j.jcjd.2014.05.004. ЧВК  4133140. PMID  25092646.
  87. ^ "Оральный инсулин - факт или вымысел? - Резонанс - май 2003 г.". В архиве из оригинала от 09.09.2007. Получено 2007-09-23.
  88. ^ Калра С., Калра Б., Агравал Н. (ноябрь 2010 г.). «Оральный инсулин». Диабетология и метаболический синдром. 2: 66. Дои:10.1186/1758-5996-2-66. ЧВК  2987915. PMID  21059246.
  89. ^ Карточка JW, Магнусон Б.А. (декабрь 2011 г.). «Обзор эффективности и безопасности систем доставки перорального инсулина на основе наночастиц». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени. 301 (6): G956 – G967. Дои:10.1152 / ajpgi.00107.2011. PMID  21921287.
  90. ^ Чен М.К., Сонадже К., Чен К.Дж., Сун Х.В. (декабрь 2011 г.). «Обзор перспектив полимерных платформ наночастиц в пероральной доставке инсулина». Биоматериалы. 32 (36): 9826–38. Дои:10.1016 / j.biomaterials.2011.08.087. PMID  21925726.
  91. ^ Фонте П., Араужо Ф., Рейс С., Сарменто Б. (март 2013 г.). "Оральная доставка инсулина: как далеко мы продвинулись?". Журнал диабетической науки и технологий. 7 (2): 520–31. Дои:10.1177/193229681300700228. ЧВК  3737653. PMID  23567010.
  92. ^ Айер Х., Хедкар А., Верма М. (март 2010 г.). «Пероральный инсулин - обзор текущего состояния». Диабет, ожирение и метаболизм. 12 (3): 179–85. Дои:10.1111 / j.1463-1326.2009.01150.x. PMID  20151994. S2CID  24632760.
  93. ^ Поццилли П., Раскин П., Паркин К.Г. (февраль 2010 г.). «Обзор клинических испытаний: обновленная информация о составе спрея для перорального инсулина». Диабет, ожирение и метаболизм. 12 (2): 91–6. Дои:10.1111 / j.1463-1326.2009.01127.x. PMID  19889002. S2CID  36965357.
  94. ^ «Первый пероральный инсулин для диабетиков делает важный шаг к одобрению FDA». Oramed.com. 16 мая 2018 г.. Получено 23 августа 2018.
  95. ^ Гангеми А., Салехи П., Хатипоглу Б., Мартеллотто Дж., Барбаро Б., Кюхле Дж. Б., Ци М., Ван И, Паллан П., Оуэнс С., Буй Дж., Вест Д., Каплан Б., Бенедетти Е., Оберхольцер Дж. (Июнь 2008 г.). «Трансплантация островков при хрупком диабете 1 типа: протокол UIC». Американский журнал трансплантологии. 8 (6): 1250–61. Дои:10.1111 / j.1600-6143.2008.02234.x. PMID  18444920.
  96. ^ Чжу Ю.Л., Абдо А., Гесмонде Дж. Ф., Завалич К. С., Завалич В., Дэнни П. С. (август 2004 г.). «Агрегация и отсутствие секреции большей части вновь синтезированного проинсулина в линиях не бета-клеток». Эндокринология. 145 (8): 3840–9. Дои:10.1210 / en.2003-1512. PMID  15117881.

внешняя ссылка