Калиевый канал внутрь выпрямителя - Inward-rectifier potassium channel

Калиевый канал внутреннего выпрямителя
кристаллическая структура калиевого канала внутреннего выпрямителя
Идентификаторы
Символ	IRK
Pfam	PF01007
Pfam клан	CL0030
ИнтерПро	IPR013521
SCOP2	1н9п / Объем / СУПФАМ
TCDB	1.A.2
OPM суперсемейство	8
Белок OPM	3 САУ
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum резюме структуры

Калиевые каналы внутреннего выпрямителя (K_ir, IRK) являются специфическим липид-зависимый подмножество калиевые каналы. На сегодняшний день идентифицировано семь подсемейств в различных типах клеток млекопитающих,^[1] растения^[2] и бактерии.^[3] Они активируются фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PIP₂ ). Неисправность каналов связана с несколькими заболеваниями.^[4][5] Каналы IRK имеют поровый домен, гомологичный таковому потенциалзависимые ионные каналы, и фланговые трансмембранные сегменты (ТМС). Они могут существовать в мембране в виде гомо- или гетероолигомеров, и каждый мономер содержит от 2 до 4 ТМС. С точки зрения функции эти белки транспортируют калий (К⁺), с большей тенденцией для K⁺ поглощение, чем K⁺ экспорт.^[3] Процесс внутреннего исправления был открыт Денис Ноубл в клетках сердечной мышцы в 1960-х гг. Ричард Адриан и Алан Ходжкин в 1970 г. в клетках скелетных мышц.^[6]

Обзор внутреннего ректификации

Рисунок 1. Записи тока всей клетки из K_ir2 внутренних выпрямляющих калиевых канала, выраженных в Ячейка HEK293. (Это сильно выпрямляющий внутрь ток. Отклонения вниз - это внутренние токи, отклонения вверх - наружные токи, а ось x - время в секундах.) На этом изображении наложено 13 ответов. Самый нижний след Текущий вызывается скачком напряжения до -60мВ, а самый верхний до +60 мВ, относительно потенциал покоя, что близко к K⁺ обратный потенциал в этой экспериментальной системе. Остальные кривые расположены с шагом 10 мВ между ними.

Канал, который «выпрямляется вовнутрь», - это канал, по которому ток (положительный заряд) легче проходит во внутреннем направлении (в ячейку), чем в наружном направлении (из ячейки). Считается, что этот ток может играть важную роль в регулировании активности нейронов, помогая стабилизировать мембранный потенциал покоя ячейки.

По соглашению, входящий ток (положительный заряд, движущийся в ячейку) отображается в зажим напряжения как отклонение вниз, в то время как наружный ток (положительный заряд, выходящий из ячейки) показан как отклонение вверх. При отрицательных мембранных потенциалах по отношению к калию обратный потенциал, выпрямляя внутрь K⁺ каналы поддерживают поток положительно заряженных K⁺ ионы в клетку, подталкивая мембранный потенциал обратно к потенциалу покоя. Это можно увидеть на рисунке 1: когда мембранный потенциал ограничивается отрицательным значением потенциала покоя канала (например, -60 мВ), течет внутренний ток (т.е. положительный заряд течет в ячейку). Однако, когда мембранный потенциал установлен положительным по отношению к потенциалу покоя канала (например, +60 мВ), эти каналы пропускают очень небольшой ток. Проще говоря, этот канал пропускает намного больше тока во внутрь, чем наружу, в своем рабочем диапазоне напряжений. Эти каналы не являются идеальными выпрямителями, так как они могут пропускать некоторый внешний ток в диапазоне напряжений примерно на 30 мВ выше потенциала покоя.

Эти каналы отличаются от калиевых каналов, которые обычно отвечают за реполяризацию клетки после потенциал действия, такой как выпрямитель с задержкой и Тип калиевые каналы. Эти более «типичные» калиевые каналы преимущественно проводят наружу (а не внутрь) калиевые токи при деполяризованных мембранных потенциалах, и их можно рассматривать как «внешнее выпрямление». Когда впервые было обнаружено, что внутреннее выпрямление было названо «аномальным выпрямлением», чтобы отличить его от выходящих наружу калиевых токов.^[7]

Внутренние выпрямители также отличаются от тандемные поровые доменные калиевые каналы, которые во многом ответственны за «утечку» K⁺ токи.^[8] Некоторые внутренние выпрямители, называемые «слабые внутренние выпрямители», имеют измеряемый внешний K⁺ токи при напряжениях положительных к K⁺ реверсивный потенциал (соответствующий, но больший, чем небольшие токи над линией 0 нА на рисунке 1). Они вместе с каналами «утечки» устанавливают мембранный потенциал покоя клетки. Другие каналы внутреннего выпрямления, называемые «сильными внутренними выпрямителями», вообще несут очень небольшой внешний ток и в основном активны при напряжениях, отрицательных по отношению к K⁺ обратный потенциал, когда они несут входящий ток (гораздо большие токи ниже линии 0 нА на рисунке 1).^[9]

Механизм внутреннего выпрямления

Явление внутреннего выпрямления K_ir каналов является результатом высокоаффинного блокирования эндогенными полиамины, а именно спермин, а также магний ионы, которые затыкают канал поры при положительных потенциалах, что приводит к уменьшению выходных токов. Этот зависящий от напряжения блок полиаминов приводит к эффективной проводимости тока только во внутреннем направлении. Хотя основная идея полиаминового блока понятна, конкретные механизмы все еще остаются спорными.^[10]

Активация PIP₂

Все K_ir каналы требуют фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP₂) для активации.^[11] PIP₂ связывает и напрямую активирует K_ir 2.2 с агонистическими свойствами.^[12] В связи с этим K_ir каналы - PIP₂ ионные каналы, управляемые лигандами.

Роль К_ir каналы

K_ir каналы находятся в нескольких типах ячеек, включая макрофаги, сердечный и почка клетки лейкоциты, нейроны, и эндотелиальные клетки. Посредством небольшого деполяризующий K⁺ тока при отрицательном мембранном потенциале они помогают установить мембранный потенциал покоя, а в случае K_ir3 группы, они помогают опосредовать тормозящие нейротрансмиттер ответы, но их роль в клеточной физиологии различается в зависимости от типа клеток:

Место расположения	Функция
сердечные миоциты	Kir каналы закрываются при деполяризации, замедляя реполяризацию мембраны и помогая поддерживать более длительное потенциал сердечного действия. Этот тип канала внутреннего выпрямителя отличается от выпрямитель с задержкой К^+ каналы, которые помогают реполяризовать нервные и мышечные клетки после потенциалы действия; и каналы утечки калия, которые во многом составляют основу мембранный потенциал покоя.
эндотелиальные клетки	Kir каналы участвуют в регулировании синтаза оксида азота.
почки	Kir экспортировать излишки калия в собирательные канальцы для удаления с мочой или, альтернативно, может участвовать в обратном захвате калия обратно в организм.
нейроны и в клетках сердца	Активированные G-белком IRK (Kir3) являются важными регуляторами, регулируемыми нейротрансмиттерами. Мутация в GIRK2 канал приводит к мутации мыши-ткача. Мутантные мыши "Weaver" атаксичны и демонстрируют опосредованную нейровоспалением дегенерацию их дофаминергических нейронов.[13] По сравнению с неатаксическим контролем, у мутантов Уивера наблюдается дефицит моторной координации и изменения в региональном метаболизме мозга.[14] Мыши Weaver были исследованы в лабораториях, заинтересованных в развитии нервной системы и заболеваниях более 30 лет.
панкреатический бета-клетки	KАТФ каналы (состоит из Kir6.2 и SUR1 субъединицы) контролируют высвобождение инсулина.

Регулирование

Зависимость от напряжения может регулироваться внешним K⁺, внутренним Mg²⁺, внутренними АТФ и / или G-белки. P-домены IRK-каналов демонстрируют ограниченное сходство последовательностей с таковыми из семейства VIC. Внутренние выпрямители играют роль в установке потенциалов клеточной мембраны, и закрытие этих каналов при деполяризации позволяет возникать длительные потенциалы действия с фазой плато. У внутренних выпрямителей отсутствуют внутренние спирали измерения напряжения, которые можно найти во многих каналах семейства VIC. В некоторых случаях, например, Kir1.1a, Kir6.1 и Kir6.2, было предложено прямое взаимодействие с членом суперсемейства ABC для придания уникальных функциональных и регуляторных свойств гетеромерному комплексу, включая чувствительность к АТФ. . Эти АТФ-чувствительные каналы находятся во многих тканях организма. Они делают активность канала зависимой от цитоплазматического соотношения АТФ / АДФ (увеличение АТФ / АДФ закрывает канал). Человеческие SUR1 и SUR2 сульфонилмочевина рецепторы (spQ09428 и Q15527 соответственно) представляют собой белки ABC, которые регулируют каналы Kir6.1 и Kir6.2 в ответ на АТФ и CFTR (ТК № 3.A.1.208.4 ) может регулировать Kir1.1a.^[15]

Структура

Кристаллическая структура^[16] и функция^[17] бактериальных членов семейства IRK-C. KirBac1.1, из Burkholderia pseudomallei, имеет длину 333 аминоацильных остатка (aas) с двумя N-концевыми TMS, фланкирующими P-петлю (остатки 1-150), а C-концевая половина белка является гидрофильной. Он переносит одновалентные катионы с селективностью: K ≈ Rb ≈ Cs ≫ Li ≈ Na ≈ NMGM (протонированный N-метил-D-глюкамин ). Активность подавляется Ba²⁺, Ca²⁺и низкий pH.^[17]

Классификация K_ir каналы

Всего существует семь подсемейств K_ir каналы, обозначенные как K_ir1 - К_ir7.^[1] Каждое подсемейство состоит из нескольких членов (т. Е. K_ir2.1, К_ir2.2, К_ir2.3 и т. Д.), Которые имеют почти идентичные аминокислотные последовательности у известных видов млекопитающих.

K_ir каналы образуются из гомотетрамерных мембранных белков. Каждая из четырех идентичных белковых субъединиц состоит из двух пронизывающих мембрану альфа спирали (M1 и M2). Гетеротетрамеры могут образовываться между членами одного и того же подсемейства (например, K_ir2.1 и K_ir2.3), когда каналы сверхэкспрессированы.

Разнообразие

Ген	Протеин	Псевдонимы	Ассоциированные субъединицы
KCNJ1	Kir1.1	ROMK1	NHERF2
KCNJ2	Kir2.1	IRK1	Kir2.2, Кir4.1, PSD-95, SAP97, AKAP79
KCNJ12	Kir2.2	IRK2	Kir2.1 и Kir2.3 с образованием гетеромерного канала, вспомогательная субъединица: SAP97, Вели-1, Вели-3, ПСД-95
KCNJ4	Kir2.3	IRK3	Kir2.1 и Kir2.3 для формирования гетеромерного канала, PSD-95, Чапсын-110 / PSD-93
KCNJ14	Kir2.4	IRK4	Kir2.1 для образования гетеромерного канала
KCNJ3	Kir3.1	ГИРК1, КГА	Kir3.2, Кir3.4, Кir3,5, Кir3.1 не работает сам по себе
KCNJ6	Kir3.2	GIRK2	Kir3.1, Кir3.3, Кir3.4 для образования гетеромерного канала
KCNJ9	Kir3.3	GIRK3	Kir3.1, Кir3.2 для образования гетеромерного канала
KCNJ5	Kir3.4	GIRK4	Kir3.1, Кir3.2, Кir3.3
KCNJ10	Kir4.1	Kir1.2	Kir4,2, Кir5.1, а Kir2.1 для образования гетеромерных каналов
KCNJ15	Kir4.2	Kir1.3
KCNJ16	Kir5.1	BIR 9
KCNJ8	Kir6.1	KАТФ	SUR2B
KCNJ11	Kir6.2	KАТФ	SUR1, SUR2A, и SUR2B
KCNJ13	Kir7.1	Kir1.4

Заболевания, связанные с K_ir каналы

• Стойкая гиперинсулинемическая гипогликемия младенческого возраста связана с аутосомно-рецессивными мутациями в K_ir6.2. Определенные мутации этого гена снижают способность канала регулировать секрецию инсулина, что приводит к гипогликемия.
• Синдром Барттера могут быть вызваны мутациями в K_ir каналы. Это состояние характеризуется неспособностью почек перерабатывать калий, вызывая низкий уровень калия в организме.
• Синдром Андерсена это редкое заболевание, вызванное множественными мутациями K_ir2.1. В зависимости от мутации она может быть доминантной или рецессивной. Он характеризуется периодический паралич, сердечные аритмии и дисморфический Особенности. (Смотрите также KCNJ2 )
• Отравление барием вероятно из-за его способности блокировать K_ir каналы.
• Атеросклероз (сердечное заболевание) может быть связано с K_ir каналы. Потеря K_ir токи в эндотелиальных клетках - один из первых известных индикаторов атерогенеза (начало болезни сердца).
• Тиреотоксический гипокалиемический периодический паралич был связан с измененным K_ir2.6 функция.^[18]
• Синдром ВОСТОК / СЕЗАМЕ может быть вызвано мутациями KCNJ10.^{[нужна цитата ]}

Смотрите также

• G-белок, выпрямляющий внутрь калиевый канал
• База данных классификации транспортеров
• hERG

Рекомендации

1. Кубо Ю., Адельман Дж. П., Клэпхэм Д. Е., Ян Л. Ю., Каршин А., Курачи Ю., Лаздунски М., Николс CG, Seino S, Vandenberg CA (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. LIV. Номенклатура и молекулярные отношения внутренне выпрямляющих калиевых каналов". Фармакологические обзоры. 57 (4): 509–26. Дои:10.1124 / пр.57.4.11. PMID  16382105.
2. Хедрих Р., Моран О., Конти Ф, Буш Х, Беккер Д., Гамбале Ф, Драйер И., Кюх А., Нойвингер К., Пальме К. (1995). «Калиевые каналы внутреннего выпрямителя в растениях отличаются от своих аналогов у животных в ответ на модуляторы напряжения и каналов». Европейский биофизический журнал. 24 (2): 107–15. Дои:10.1007 / BF00211406. PMID  8582318.
3. "1.A.2 Семейство каналов K с внутренним выпрямителем (IRK-C)". TCDB. Получено 2016-04-09.
4. Хансен, С.Б. (май 2015 г.). «Липидный агонизм: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (5): 620–8. Дои:10.1016 / j.bbalip.2015.01.011. ЧВК  4540326. PMID  25633344.
5. Абрахам М.Р., Джахангир А., Алексеев А.Е., Терзич А. (ноябрь 1999 г.). «Каннелопатии внутренне выпрямляющих калиевых каналов». Журнал FASEB. 13 (14): 1901–10. Дои:10.1096 / fasebj.13.14.1901. PMID  10544173.
6. Адриан Р. Х., Чендлер В. К., Ходжкин А. Л. (июль 1970 г.). «Медленное изменение проницаемости калия в скелетных мышцах». Журнал физиологии. 208 (3): 645–68. Дои:10.1113 / jphysiol.1970.sp009140. ЧВК  1348790. PMID  5499788.
7. Бертил Хилле (2001). Ионные каналы возбудимых мембран. 3-е изд. (Синауэр: Сандерленд, Массачусетс), стр. 151. ISBN  0-87893-321-2.
8. Хилле, стр. 155.
9. Хилле, стр. 153.
10. Лопатин А.Н., Махина Е.Н., Николс К.Г. (ноябрь 1995 г.). «Механизм ректификации внутрь калиевых каналов:« закупорка длинных пор »цитоплазматическими полиаминами». Журнал общей физиологии. 106 (5): 923–55. Дои:10.1085 / jgp.106.5.923. ЧВК  2229292. PMID  8648298.
11. Такер SJ, Baukrowitz T (май 2008 г.). «Как сильно заряженные анионные липиды связывают и регулируют ионные каналы». Журнал общей физиологии. 131 (5): 431–8. Дои:10.1085 / jgp.200709936. ЧВК  2346576. PMID  18411329.
12. Хансен С.Б., Тао X, Маккиннон Р. (сентябрь 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического входящего выпрямителя K + канал Kir2.2». Природа. 477 (7365): 495–8. Bibcode:2011Натура.477..495H. Дои:10.1038 / природа10370. ЧВК  3324908. PMID  21874019.
13. Пэн Дж., Се Л., Стивенсон Ф. Ф., Мелов С., Ди Монте Д. А., Андерсен Дж. К. (ноябрь 2006 г.). «Нигростриатальная дофаминергическая нейродегенерация у мышей-ткачей опосредуется нейровоспалением и облегчается введением миноциклина». Журнал неврологии. 26 (45): 11644–51. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3447-06.2006. ЧВК  6674792. PMID  17093086.
14. Strazielle C, Deiss V, Naudon L, Raisman-Vozari R, Lalonde R (октябрь 2006 г.). «Региональные мозговые вариации активности цитохромоксидазы и моторной координации у мутантных мышей Girk2 (Wv) (Weaver)». Неврология. 142 (2): 437–49. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2006.06.011. PMID  16844307.
15. Заявка WO 0190360, Wei MH, Chaturvedi K, Guegler K, Webster M, Ketchum KA, Di Francesco V, Beasley E, «Изолированные человеческие белки-переносчики, молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие белки-переносчики человека, и их использование», опубликовано 29 ноября 2001 г., переуступлено Apperla Корпорация 
16. Куо А., Гулбис Дж. М., Антклифф Дж. Ф., Рахман Т., Лоу Э.Д., Циммер Дж., Катбертсон Дж., Эшкрофт Ф.М., Эзаки Т., Дойл Д.А. (июнь 2003 г.). «Кристаллическая структура калиевого канала KirBac1.1 в закрытом состоянии». Наука. 300 (5627): 1922–6. Bibcode:2003Наука ... 300.1922K. Дои:10.1126 / science.1085028. PMID  12738871.
17. Энкветчакул Д., Бхаттачарья Дж., Джелиазкова И., Гросбек Д.К., Кукрас Калифорния, Николс К.Г. (ноябрь 2004 г.). «Функциональная характеристика прокариотического канала Кир». Журнал биологической химии. 279 (45): 47076–80. Дои:10.1074 / jbc.C400417200. PMID  15448150.
18. Райан Д.П., да Силва М.Р., Сунг Т.В., Фонтейн Б., Дональдсон М.Р., Кунг А.В., Чонджароенпрасерт В., Лян М.С., Кху Д.Х., Чеа Д.С., Хо С.К., Бернштейн HS, Масиэль Р.М., Браун Р.Х., Птачек Л.Дж. (январь 2010 г.) «Мутации в калиевом канале Kir2.6 вызывают предрасположенность к тиреотоксическому гипокалиемическому периодическому параличу». Клетка. 140 (1): 88–98. Дои:10.1016 / j.cell.2009.12.024. ЧВК  2885139. PMID  20074522.

дальнейшее чтение

Бертил Хилле (2001). Ионные каналы возбудимых мембран. 3-е изд. (Синауэр: Сандерленд, Массачусетс), стр. 149–154. ISBN  0-87893-321-2.

внешняя ссылка

• Внутрь + выпрямитель + калий + каналы в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH).
• «Внутренне очищающиеся калиевые каналы». База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
• UMich Ориентация белков в мембранах семьи / семья-85 - Пространственное положение внутренних выпрямительных калиевых каналов в мембранах.